Rák: Új célpontot találtak a gyógyszerrezisztens daganatok esetében
A rapamicin és az ahhoz hasonló gyógyszerek korlátozott hatást gyakorolnak sok rákos megbetegedésre, mert daganataik rezisztensek velük szemben. A sejtnövekedési mechanizmus felfedezése új gyógyszerekhez vezethet, amelyek egyes rákos megbetegedéseknél leküzdik ezt az ellenállást.
A mechanizmus magában foglal egy korábban ismeretlen fehérje komplexet, amelyet a rapamicin 3 komplex emlős célpontjának (mTORC3) neveznek.
A memphisi St. Jude Gyermekkutató Kórház tudósai véletlenül találkoztak vele, amikor kísérletet végeztek.
Tanulmányuk egy olyan cikk témája, amely most a folyóiratban jelenik meg A tudomány fejlődése.
"Ez az új komplexum" - magyarázza Gerard C. Grosveld, a kórház genetikai osztályának vezetője, a tanulmány egyik vezetője - "senki sem volt radarképernyőn, annak ellenére, hogy az mTOR komplexeket az elmúlt 25 évben tanulmányozták."
Ő és csapata a megállapítást „paradigmaváltásként” írja le egy fontos sejtnövekedési mechanizmus megértésében, és kijelenti, hogy az „új célt kínál a rákellenes gyógyszerek fejlesztésére”.
Sejtnövekedés szabályozó
A rapamicin emlős (vagy mechanisztikus) célpontja (mTOR) kulcsfontosságú szerepet játszik a kulcsfontosságú sejtfolyamatok szabályozásában; szabályozza a növekedést és egyensúlyi állapotban tartja.
Az mTOR kóros aktivációja tényezőként jelenik meg a betegségek „növekvő számában”; a rák mellett a neurodegeneráció, a 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás.
Daganatos megbetegedéseknél az abnormális mTOR aktiváció elősegíti a tumor növekedését. A rapamicin, valamint az ehhez hasonló gyógyszerek - rapalogok néven - úgy vannak kialakítva, hogy ezt megállítsák az mTOR blokkolásával.
A legtöbb rapalognak azonban korlátozott hatása van a rákos megbetegedésekre, mert a daganatsejtek ellenállóak velük szemben.
A tudósok már kiderítették, hogy az mTOR két nagy fehérje komplexből: mTORC1 és mTORC2 gyakorolta széles hatását.
Grosveld és csapata azonban nemrégiben olyan bizonyítékokra bukkant, amelyek arra utalnak, hogy létezhet egy harmadik mTOR fehérjekomplexum, és hogy egy ETV7 nevű transzkripciós faktor fehérje állította össze.
Az erre utaló kísérletből az is kiderült, hogy a túlaktív ETV7 kapcsolódik a túlaktív mTOR-hoz.
Az ETV7 összeállítja az mTORC3-at
A genomikus rákadatok több forrásának átkutatásával a kutatók kiderítették, hogy az ETV7 az esetek nagy részében abnormálisan túlexpresszált, többféle rák esetében.
A csapat az ETV7 túlexpresszióját találta, például akut mieloid leukémiában, akut limfoblasztos leukémiában, „gyermeki szilárd daganatokban”, a medulloblastoma nevű gyermekkori agydaganatban és májrákban.
Ezt követően elvégezték a sejttenyésztési teszteket, és megállapították, hogy az ETV7 miatt az mTOR túlműködik, és ez felgyorsítja a sejtek növekedését.
A tudósokat azonban misztifikálta az a tény, hogy az ETV7 úgy tűnik, hogy nem ezt tette az mTORC1 vagy mTORC2 fehérjekomplexek részeként.
Végül egy újabb kísérletsorozat után azt találták, hogy az ETV7 egy különálló mTOR fehérjekomplexum összeállítását szervezi, amelyhez az mTORC3 nevet rendelték.
A rapamicin-rezisztencia eltávolítása
Ezek a kísérletek megerősítették, hogy sem az mTORC1, sem az mTORC2 nem tartalmaz ETV7-et, és azt mutatták, hogy az mTORC3 teljesen ellenálló a rapamicinnel szemben.
A tudósok ezután bebizonyították, hogy az ETV7 törlése a rapamicinnel szemben rezisztens tumorsejtekben sebezhetővé tette őket a gyógyszerrel szemben.
Az izmok daganatának kifejlesztésére genetikailag módosított egerek tesztjeinek utolsó sora azt mutatta, hogy az mTORC3 termelés agresszívebbé tette a daganatokat és felgyorsította növekedésüket.
A kutatók most azt tervezik, hogy olyan gyógyszereket találnak, amelyek blokkolják az mTORC3-at az ETV7 célzásával. Azt javasolják, hogy egy ilyen gyógyszer kombinálása az mTORC1 és mTORC2 célpontjaival számos rákot sebezhetővé tehessen a rájuk egyébként rezisztens rapalogokkal szemben.
"Megalapozott adatokat dolgoztunk ki az mTORC3 létezéséről, és most a komplexum összetevőinek elkülönítésére és azonosítására törekszünk."
Gerard C. Grosveld
