Megállíthatja-e egy meglévő gyógyszer a Parkinson-kórt?
A kutatók felfedeztek egy mechanizmust, amely révén a toxikus fehérjefürtök kialakulnak az agyban a Parkinson-kórban. Lehet, hogy más betegségre engedélyezett gyógyszerekkel kezelhető.
A folyóiratban megjelent cikkben Idegsejta tudósok leírják, hogyan fedezték fel, hogy a zsíros anyag vagy lipid növelése, az úgynevezett glükozilceramid növeli az alfa-szinuklein fehérje mérgező fürtjeinek felhalmozódását a dopamint termelő agysejtekben.
A csapat azt is elárulta, hogy egy már jóváhagyott glükozilceramid-szintáz inhibitorral - egy olyan gyógyszerrel, amely csökkenti a lipid termelését - végzett kezelés csökkentette a toxikus fehérje-klasztereket, amelyek a Parkinson-kór jellemzői.
"Néhány vállalat" - mondja Joseph Mazzulli, a tanulmány vezető szerzője, az északnyugati egyetem Feinberg Orvostudományi Karának neurológiai adjunktusa, Chicago, "szintáz inhibitorokat használtak a lipid szintézisének csökkentésére, és hasonló vegyületet használtunk a betegünkből származó neuronok vizsgálatunkban. ”
"Meg tudtuk mutatni, hogy csökkentette a toxikus alfa-szinuklein aggregációt közvetlenül a Parkinson-kórból származó idegsejteken belül" - teszi hozzá.
A Parkinson-kór dopaminsejtek pusztulásából ered
A Parkinson-kór progresszív állapot, amely a substantia nigra néven ismert agyi régió sejtjeinek halálából következik be. A sejtek egy dopamin nevű kémiai hírvivőt termelnek, amely fontos a mozgás szabályozásához.
A Parkinson-kór fő tünetei a remegés, a mozgás lassúsága és a merevség, valamint az egyensúly és a koordináció csökkenése. Egyéb tünetek: érzelmi változások, alvászavar, depresszió, beszédzavar, nyelési és rágási problémák és székrekedés.
A Parkinson-kór többnyire 60 éves kor után sztrájkol, bár az esetek kis számát az 50 évesnél fiatalabbaknál diagnosztizálják. A tünetek súlyosbodásával egyre nehezebb megbirkózni a mindennapi feladatokkal és önálló életet élni.
Világszerte több mint 10 millió ember él a Parkinson-kórban, köztük körülbelül 1 millió az Egyesült Államokban - ahol évente körülbelül 60 000 esetet diagnosztizálnak -.
Míg a Parkinson-kórra egyelőre nincs gyógyszer, vannak olyan gyógyszerek és egyéb kezelések, amelyek számos beteg számára megkönnyítik a tüneteket.
GBA1 mutációk és Parkinson-kór
A tanulmányban Mazzulli professzor és csapata elmagyarázza, hogy a toxikus alfa-szinuklein klaszterek Parkinson-kórban történő kialakulásának erős kockázati tényezője a glükocerebrozidáz (GBA1) gén mutációi.
A gén olyan fehérjét állít elő, amely fontos a lizoszómák helyes működéséhez, amelyek a sejtek belsejében lévő rekeszek, amelyek lebontják és kitisztítják a glükozilceramidot és más lipideket.
Azoknál, akiknek a GBA1 egy mutált kópiája van, a normálnál magasabb a glükozilceramid szintje, és nagyobb a Parkinson-kór kialakulásának kockázata.
A gén két mutált kópiájának - mindegyik szülőtől egy - vezetése Gaucher-kórhoz vezethet, amely ritka rendellenesség, amelyben a lizoszómák kudarcot vallanak, és zsíros vegyületek épülnek fel a szervezetben.
Bár ismert, hogy a GBA1 mutációk - talán a glükozilceramid-clearance megszakításán keresztül - a toxikus alfa-szinuklein klaszterek kialakulásához kapcsolódnak, az új tanulmányig nem volt világos a mechanizmus.
A mutált GBA1 nem feltétlenül szükséges
Ennek kivizsgálására a tudósok egy olyan gyógyszer hatásait tesztelték, amely a glükozilceramid szintjét emeli a betegből származó őssejtekből kinőtt dopamintermelő idegsejtekben. A sejteknek nem voltak mutáns formái a GBA1 génből.
Felfedezték, hogy a mutált gén nélkül is jelentős mennyiségű toxikus alfa-szinuklein klaszter épült fel az idegsejtekben.
Prof. Mazzulli azt sugallja, hogy ez azt jelzi, hogy a normál alfa-szinuklein átalakulása toxikus formájává nem feltétlenül függött „a mutált GBA1 fehérje jelenlététől, hanem ami még fontosabb: a glükozilceramid csökkent aktivitása és felhalmozódása”.
Komplex alfa-szinuklein és toxikus klaszterek
Az alfa-szinuklein normálisból toxikus formává történő átalakulásának alaposabb vizsgálata után a csapat felfedezte, hogy nem csak az alfa-szinuklein egyszerű formája - amint azt korábban gondoltuk - átalakult toxikus klaszterré.
Ehelyett a glükozilceramid közvetlenül átalakította az alfa-szinuklein komplex formáját toxikus klaszterekké. "Meglepődve tapasztaltuk, hogy a toxikus aggregáció a nagy alfa-szinuklein komplex közvetlen átalakulásával következett be" - magyarázza Mazzulli professzor.
"Úgy gondoltuk - folytatja -, [hogy] a komplexumnak először szétszerelnie kell, mielőtt mérgező aggregátumokat képezne, de az adatok nem ezt jelezték."
Szerinte a Gaucher-kór kezelésére kidolgozott gyógyszerek lehetnek az egyik módja ennek a mechanizmusnak a megcélzásának.
Ezek az eredmények arra is lehetőséget nyújtanak, hogy mérjék a gyógyszerek teljesítményét a vizsgálatok során. Míg a Parkinson-kezelés célja az alfa-szinuklein-klaszterek csökkentése, az élő betegek toxikus fehérjéjének mérése nem egyszerű.
"Sokkal könnyebb mérni a glükozilceramidot megváltoztató terápiák hatását a betegeknél, mivel a lipid közvetlenül mérhető könnyen hozzáférhető folyadékokból, például vérből vagy agyi gerincfolyadékból."
Prof. József Mazzulli
