Ez a gyógyszer nem kezelte a rákot, de javíthatja a demenciát
A demenciát - a memória elvesztését és a kognitív károsodás egyéb formáit magában foglaló különféle neurodegeneratív állapotok esernyőjét - nehéz kezelni, mert okai továbbra sem ismertek. A kutatók azonban fáradságos előrelépést mutatnak.
Dr. Kenneth Kosik, a Kaliforniai Egyetem (UC) Harriman idegtudományi professzora, Santa Barbara nemrégiben vezetett egy szakértői csoportot, akik egy ismert gyógyszer alkalmazásával foglalkoztak az agyban a „tau” nevű fehérje toxikus felhalmozódásának kezelésében. .
Általában a tau-fehérjék szerepet játszanak a mikrotubulusok stabilizálásában. Ezek az axonok elemei, a „szárak”, amelyek összekapcsolják az idegsejteket (agysejteket), és lehetővé teszik számukra a kommunikációt.
Lehet, hogy „úgy gondolunk a [tau-fehérjékre”, mint a mikrotubulus-pályákat összetartó vasúti sínek összekötőire ”- magyarázza Dr. Kosik.
Talán egy mutáció eredményeként a tau-fehérjék néha rosszul szétnyílnak, ami azt jelenti, hogy ragadóssá és rosszul oldódóvá válnak, "eltömítik" az agysejtek közötti kapcsolatokat.
Ezek a változások összhangban vannak a „frontotemporális dementia” nevű demencia egy olyan formájának kialakulásával, amely hatással van az agy temporális és frontális lebenyére, emiatt romlik az érzelmi kifejezés, a viselkedés és a döntéshozatali képesség.
„A betegek ebben a betegségben kezdetben nem mutatnak túl sok memóriaproblémát, ha vannak ilyenek. Hajlamosak több pszichiátriai problémát felmutatni, gyakran impulzív személyiségekkel, amelyekben nem megfelelő viselkedést mutatnak ”- jegyzi meg Dr. Kosik.
A demencia terápia új útja
A jelenlegi tanulmányban Dr. Kosik csapata olyan bőrsejtek mintáit gyűjtötte össze, akik mutálták a tau formáit. Ezután a laboratóriumban a tudósok ezeket a mintavett sejteket őssejtekké, majd idegsejtekké alakították át, hogy nyomon kövessék, milyen genetikai mutáció befolyásolhatja a tau-t.
Az eredmények, amelyekről a kutatók a folyóiratban számolnak be Tudomány Translational Medicine, jelezte, hogy három gén diszregulációt mutatott a tau mutációkban.
E három gén közül azonban a csapat egyre koncentrált - RASD2 - amely a GTPázoknak nevezett energiát termelő molekulák aktivitását vezérli.
"Az emberek már beszéltek arról, hogy ez a gén valószínűleg részt vesz a Huntington-kórban, amely egy másik neurodegeneratív betegség" - magyarázza Dr. Kosik, hozzátéve: RASD2 és egy másik hasonló gént neveznek RAS nagy figyelmet keltettek a kutatókban, mert úgy tűnik, hogy reagálnak a drogokra.
"Vannak olyan gyógyszerek vagy potenciális gyógyszerek vagy kis molekulák, amelyek befolyásolhatják e gén szintjét" - jegyzi meg Dr. Kosik.
Amíg tanul RASD2, a kutatókat egy RHES nevű GTPáz érdekelte, amelyet ez a gén kódol. Míg azonban az RHES fehérjeként végzett tevékenysége a vizsgálatok szokásos fókusza, a csapatot ennek a GTPáznak egyéb aspektusai érdekelték.
"Amire végül összpontosítottunk, az volt a tény, hogy ez a fehérje és családjának minden tagja nagyon érdekes módon kapcsolódik a sejtmembránhoz" - mondja Dr. Kosik.
Az RHES - magyarázata szerint - a farnesilcsoportként ismert szénláncon keresztül kapcsolódik a sejtmembránok belsejéhez. A tudósok a kötődési folyamatot „farnesilezésnek” nevezik.
Egy meglévő gyógyszerrel való munka
"Van egy farnezil-transzferáz nevű enzim, amely ezt a fehérjét, az RHES-t felveszi és a membránhoz rögzíti, és úgy döntöttünk, hogy erre a reakcióra koncentrálunk" - mondja Dr. Kosik, és elismeri, hogy "[ez] egy kis ugrás volt menj az irányba. ”
A farnesil-transzferázzal kapcsolatos korábbi kutatások a farnesilezés megzavarására összpontosítottak, feltételezve, hogy ez a fellépés segíthet a rákos daganatok kezelésében. Valójában „kiderül, hogy az ebbe a kategóriába tartozó, farnesil-transzferáz-gátlóknak nevezett gyógyszereket embereken tesztelték” - mutat rá Dr. Kosik.
Megjegyzi, hogy ezek a gyógyszerek „biztonságosak”, bár „nem működtek rákban”. Vajon a farnesil-transzferáz inhibitorok működhetnek-e demencia kezelésként? Ezt az UC Santa Barbara kutatói határozták el.
Kísérleteztek egy olyan gyógyszert, amely rákkezelésként kudarcot vallott - a Lonafarnib-t - a demencia egérmodelljeiben, és ez a kísérlet ígéretes volt. Azok az egerek, amelyek hibás viselkedést mutattak a 10. héten, a 20. héten normálisan viselkedtek.
A rágcsálók agyának átvizsgálásakor a tudósok megállapították, hogy a gyógyszer megállította az agy gyulladását és szövetkárosodását. Ez nagymértékben csökkentette a tau-gubancok számát is - ezek a ragadós felépítések valójában csak a hippokampuszban voltak, az agy azon régiójában, amely a memória felidézésében játszik a legjelentősebb szerepet.
„A gyógyszer nagyon érdekes. Úgy tűnik, hogy csak a tau azon formáinak van szelektív hatása, amelyek hajlamosak a neurofibrilláris gubancok kialakítására ”- állapítja meg Dr. Kosik.
Ígéretes, de jelenleg nem elérhető
Annak biztosítására, hogy a Lonafarnib a farnesilezett RHES támadásával cselekedjen, a kutatók megvizsgálták a demencia egérmodelljeinek egy másik sorozatát, amelyben aktiválták az RHES termelését gátló gént.
Ebben az esetben az egerek viselkedése ugyanúgy javult, mint a Lonafarnib-kezelésnél, ami azt bizonyítja, hogy a gyógyszer farnezilezett RHES-re kifejtett hatása felelős az előnyökért.
„Ez elkezdi azt gondolni, hogy bár a gyógyszer valóban egy általános farnesil-transzferáz inhibitor, valójában az egyik módja az, hogy kifejezetten az RHES farnesilezését célozza meg. És szerencsére a többi farnezil-gátlás, amelyet szintén végez, nem mérgező. "
Dr. Kenneth Kosik
Most az UC Santa Barbara tudósai érdekeltek abban, hogy kutatásaikat a következő lépésre vigyék, és az első klinikai vizsgálatok megszervezését vizsgálják emberi önkéntesekkel.
A csapat elmagyarázza, hogy az első lépés annak biztosítása, hogy a gyógyszer behatoljon az emberi agyba, és elérje célját: farnezilezett RHES-t az idegsejtekben.
A kutatók azonban máris komoly akadály előtt állnak, mert a Lonafarnib készítői jelenleg egy másik indikációra tesztelik a gyógyszert, mégpedig egy progéria nevű genetikai rendellenesség kezelésére.
Így a Lonafarnib nem engedélyezett, amíg a vizsgálat eredményei meg nem érkeznek, és a gyógyszer jóváhagyást kap. "Nagy kihívás" - ismeri el Dr. Kosik.
