A rákos sejtek túlélési stratégiája új megközelítéssel vereséget szenvedett
Egyes rákos megbetegedések a túlélés különféle "stratégiáinak" köszönhetően harcot folytatnak a rendszeres kezelésekkel, például a kemoterápiával vagy a sugárterápiával. De a sejtes folyamatok manipulálásával a tudósok most megtalálták a módját a rák egyik önmegőrzési mechanizmusának megkerülésére.
Az autofágia - görögül „önemésztő” kifejezés - a sejtek rendes és működőképes megőrzésének módja.
Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az autofágia kiváltásakor a sejtek lebontják azokat az elemeket, amelyek már nem használhatók, és újrahasznosítás céljából „újrahasznosítják” az anyagot.
Kimutatták, hogy ennek a folyamatnak komplex következményei vannak a rákos sejtekre; néha segít elpusztítani őket, máskor viszont boldogulni.
Az egyik módja annak, hogy a rákos sejtek az autofágia „saját érdekükben” használják az apoptózis vagy a sejthalál elkerülése.
Az apoptózis és az autofágia egyaránt hasonló mechanizmusokra támaszkodik a már nem hasznos sejtanyag lebontására. De míg az apoptózis végig viszi ezt a szétszerelést, végül a sejt pusztulását okozza, az autofágia során a halál elhalasztódik a sejtanyag egy részének újrahasznosításával.
Sok esetben a kutatók felfedezték, hogy a kemoterápia és a sugárterápia növelheti az autofágia jelenlétét a rákos sejtekben, ami valójában lehetővé teszi számukra, hogy „szünet” módba lépjenek, amely segít elkerülni a sejthalált és később folytatni tevékenységüket.
Míg a kutatók tanulmányozták az autofágia-gátlók jelentőségét az apoptózis elősegítésében, a mögöttes mechanizmusok, amelyek lehetővé teszik a sejthalál bekövetkezését ezen újrahasznosítási folyamat gátlása esetén, továbbra sem tisztázottak.
Most az aurorai Colorado Egyetem Rákközpont kutatói megkezdték ezeknek a mechanizmusoknak a feltárását, ami szintén lehetővé tette számukra, hogy új stratégiát dolgozzanak ki a tumorsejtek autofágiajának megkerülésére és a haláluk hatékonyabb kiváltására.
A tanulmány eredményeit - amelyet Andrew Thorburn vezetett - most közzétették a folyóiratban Fejlődési sejt.
Az autofágia „felfüggesztett animációként”
Az új tanulmányban a kutatók elmagyarázzák, hogy az autofágia és az apoptózis közötti eddig rejtélyes kapcsolat a FOXO3a transzkripciós faktor, amely olyan fehérje, amely „utasításokat” hordoz magában arra vonatkozóan, hogy mi történjen sejtszinten.
„A probléma - mondja Thorburn - a következő: sok rákellenes kezelés a rákos sejteket a halál szélére sodorja. De a sejtek autofágia segítségével egyfajta felfüggesztett animációba lépnek, szünetelnek, de nem halnak meg. ”
„Nem akarjuk, hogy a rákos sejtek szünetet tartsanak; azt akarjuk, hogy meghaljanak. Megmutatjuk, hogy a FOXO3a különbséget tehet e két eredmény között. "
Andrew Thorburn
Kiderült, hogy a FOXO3a kulcsfontosságú szerepet játszik az autofágia kapcsán kialakuló celluláris homeosztázisban - vagyis segít ennek a folyamatnak a szabályozásában. Érdekes, hogy az autofágia ezen transzkripciós faktor szintjének szabályozásában is segít.
Más szavakkal, amikor az autofágia jelenléte megnő, a FOXO3a szintek csökkennek, és ha az autofágia szabályozatlan, akkor több FOXO3a termelődik, ezáltal fellendítve a sejtek újrahasznosítási folyamatát. Ez azt jelenti, hogy az autofágia állandó szinten marad, néha a kemoterápiás gyógyszerek hatása ellenére is.
A Thorburn laboratóriumában végzett korábbi kutatások kimutatták, hogy egy másik fehérje - PUMA néven ismert - kulcsfontosságú abban, hogy a sejtek "megmondják", mikor kell önpusztítani. Most Thorburn és csapata azt is megállapította, hogy az FOXO3a növelheti a PUMA termelését vezérlő gén expresszióját.
Hosszú történet, amikor az autofágia gátolt, több FOXO3a termelődik, és amikor ez megtörténik, a FOXO3a megemelkedett szintje ismét növeli az autofágia jelenlétét a rákos sejtekben. De ugyanakkor a transzkripciós faktor növeli a sejthalált vezérlő PUMA jelenlétét.
A mechanizmus kombinációs terápiát javasol
Ezeket a felfedezéseket követően a tudósok arra voltak kíváncsiak, hogy felhasználhatják-e ezeket a mechanizmusokat a rákos sejtek sebezhetőbbé tételére az apoptózis szempontjából. Stratégiájuk során autofágia-gátlókat alkalmaztak a Nutlin nevű tumor elnyomó gyógyszer mellett.
Noha a gyógyszerről ismert, hogy fékezi a rákos sejtek növekedését, mégsem kötődött a sejthalál kiváltásához. Tehát a kutatók meg akarták tudni, hogy az autofágia-gátlókkal való párosítással hatékonyabb-e az apoptózis?
Az oka annak, hogy Thorburn és munkatársai úgy döntöttek, hogy mindkét terápiát együtt tesztelik, az az oka, hogy az autofágia-gátlás és a Nutlin is ismerten növeli a PUMA termelését, bár ezt független csatornákon keresztül teszik: FOXO3a, illetve egy p53 néven ismert transzkripciós faktor révén.
"Amit látni akartunk" - mondja Brent Fitzwalter első szerző -, az, hogy ez a két dolog együtt - a Nutlin és az autofágia gátlása együtt - növeli-e a PUMA-t a növekedés gátlásának pontján és a tényleges sejthalálig. "
A sejttenyészeteken végzett tesztek és a rákdaganatok egérmodelljeinek elemzése után a kutatók örömmel tapasztalták, hogy ez a stratégia úgy működött, ahogy remélték.
"Az [eredmény] az volt, hogy olyan gyógyszert készítettünk, amely lassíthatja a daganat növekedését, de nem képes megölni a rákos sejteket, olyanná, amely most megöli a sejteket."
Andrew Thorburn
Ezek a megállapítások, a kutatók hozzáteszik, megalapozhatják a jövőbeni klinikai vizsgálatokat, amelyek tesztelhetik ezt a kombinált kezelést, hogy megerősítsék annak hatását.
