A bélmikrobák sarkallhatják az immunrendszert a rák megtámadására
Egy világméretű tanulmány azonosította a bélbaktériumokat, amelyek fokozhatják az immunrendszer képességét a daganatok elleni küzdelemben. A megállapításnak elő kell segítenie a rák immunterápiás kezelésének javítását és személyre szabását.
Az immunterápia olyan kezelések általános fogalma, amelyek növelik a test saját képességét a betegségek kezelésére.
Az egyik ilyen kezelés az immunellenőrzés gátlóinak nevezett gyógyszereket használja.
Ezek blokkolják azokat a fehérjéket, amelyeket a rákos sejtek termelnek, és amelyek megvédik őket az immunsejtek támadásától.
Azonban nem minden rákos eset reagál az immunellenőrzés gátlóival történő kezelésre, és a gyógyszerek súlyos mellékhatásokat is okozhatnak.
Az új Nature Communications A tanulmány olyan információkat tár fel, amelyek segítenek azonosítani, hogy mely emberek részesülnek leginkább az immunellenőrző pont gátlóival történő kezelésben.
Az információ azokra a molekuláris mechanizmusokra vonatkozik, amelyek révén a bélbaktériumok kölcsönhatásba lépnek az immunrendszerrel, hogy befolyásolják annak képességét a rák elleni küzdelemben.
A kaliforniai La Jolla-i Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute vezette a tanulmányon dolgozó nagy nemzetközi csapatot, amely három kórházzal is együttműködött.
Bélbaktériumok, immunrendszer és melanoma
Thomas Gajewski a rák immunterápiájának professzora az IL Chicagói Egyetemen, és nem vett részt a vizsgálatban. „Fontos lépésként” írja le az „immunterápiában részesülő emberek számának” bővítése felé.
A kutatók 11 bélbaktériumtörzset azonosítottak, amelyeknek az immunrendszerrel való kölcsönhatása elősegítette az egerekben a melanoma daganatok növekedésének lassulását.
Emellett kiemelték a kibontakozott fehérjeválasznak (UPR) nevezett jelátviteli utat, amely a bélbaktériumok és az immunrendszer daganatellenes harci képessége közötti fő kapcsolat.
Az UPR egy sejtszintű folyamat, amely segít megőrizni a fehérjepopulációk stabilitását és egészségét azáltal, hogy kitisztítja azokat, amelyeket a sejtstressz helytelenül hajtogatott.
A kutatók megállapították, hogy az UPR aktivitása alacsonyabb volt azokban a melanomában szenvedőknél, akiknek rákja reagál az immunellenőrzés gátlóira.
Azt javasolják, hogy ez kiemeli az UPR aktivitását, mint potenciális markert a melanomában szenvedő emberek kiválasztásában, akiknek nagyobb valószínűséggel lesz haszna az immunellenőrzési terápiában.
"Ezek az eredmények" - mondja Ze'ev Ronai, a Sanford Burnham Prebys professzora vezető tanulmány szerzője - [...] azonosít egy olyan baktériumtörzsek gyűjteményét, amelyek bekapcsolhatják a daganatellenes immunitást, és olyan biomarkereket, amelyek felhasználhatók a melanomában szenvedők kezelésére történő kezelésre kiválasztott ellenőrző pont inhibitorokkal. ”
Javítani kell az ellenőrzési pont gátló kezelését
Bár sokkal ritkább, mint a legtöbb bőrrák, a melanoma a legnagyobb valószínűséggel behatol a közeli szövetekbe, és a test más területeire terjed. Terjedési tendenciája a melanomát súlyos és potenciálisan életveszélyes rákká teszi.
Az American Cancer Society (ACS) szerint a melanoma az összes bőrrák körülbelül 1% -áért felelős, de a legtöbb bőrrákos halálesetet az Egyesült Államokban okozza.
Az ACS becslései szerint 2019 folyamán körülbelül 96 480 ember fogja megtudni, hogy melanomában szenved, és 7230 ember hal meg a bőrrákban az Egyesült Államokban.
Az immunellenőrzés gátlóival történő kezelés drámai hatással volt a melanómában szenvedők túlélési arányának javítására, de a rák továbbra is nagy kockázatot jelent a halál bekövetkeztével, miután elterjedt.
Még akkor is, ha az orvosok kombinálják az immunellenőrzési terápiát más kezelésekkel, csak az esetek körülbelül felénél működnek. Ezenkívül a reszponzív rákban szenvedők továbbra is autoimmun reakciókat tapasztalhatnak, korlátozott válaszidőt, sőt ellenállást mutatnak a terápiával szemben.
A legutóbbi tanulmány egyre növekvő bizonyítékkal egészíti ki, hogy a bélmikrobák befolyásolhatják az immunterápia hatékonyságát. Korábbi kutatások kimutatták például, hogy egyes bélbaktériumtörzsek növelhetik a kezelés hatékonyságát, míg egyes antibiotikumok és probiotikumok csökkenthetik azt.
Hasznos egérmodell
Vizsgálatukhoz Ronai professzor és munkatársai olyan egereket használtak, amelyekből hiányzik a RING finger protein 5 (RNF5), ami segít a sejteknek a helytelenül összehajtott fehérjék eltávolításában.
Megállapították, hogy ezek az egerek megállíthatják a melanoma tumor növekedését, amennyiben immunrendszerük és bélmikrobapopulációik egészségesek és épek.
Ha azonban az RNF5 hiányzó egereket olyan egerekkel szállásolták el, amelyekből hiányzott a fehérje, vagy ha antibiotikummal kezelték őket, akkor az állatok elvesztették képességüket a melanoma daganatok elleni küzdelemre. Ez megmutatta, hogy a bélmikrobák kulcsszerepet játszottak a daganatellenes immunvédelemben.
A további vizsgálatok feltárták az immunrendszer több komponensének a bélben való részvételét, és az immun- és bélsejtekben az UPR csökkenése elegendő volt az immunsejtek aktiválásához.
Fejlett technikákat alkalmazva a csapat úgy látta, hogy az RNF5-vel elhallgatott egerek 11 baktérium törzsének nagyobb populációival rendelkeznek. Amikor ezeket a törzseket csíramentes egerekbe ültették át, amelyekben nem voltak bélbaktériumok, daganatellenes választ váltottak ki és csökkentették a melanoma tumor növekedését.
A tesztek utolsó csoportjában a csoport megerősítette a melanómában szenvedő emberek három külön csoportjának szövetmintáiban elért eredményeket, akik ezt követően ellenőrző pont inhibitorokkal kezelték.
Ezek a tesztek azt mutatták, hogy a kezelésre adott válasz korrelált az UPR komponensek szintjével, ami azt sugallja, hogy ezek potenciális biomarkerként szolgálhatnak annak megjóslásához, hogy ki részesülne a legvalószínűbben az immunterápiában.
A kutatók most azt tervezik, hogy azonosítsák azokat a daganatellenes molekulákat, amelyeket a bélbaktériumok termelnek.Ezután meg akarják próbálni a molekulák daganatellenes hatásait, és megtudják, hogy mely probiotikumok növelhetik hatékonyságukat melanomában szenvedőknél.
Ronai professzor azt mondja, hogy van egy másik szög is, amelyet meg akarnak vizsgálni. A vizsgálat során észrevették, hogy az RNF5-hiányos egerek mennyire hajlamosabbak a bélgyulladásra. Ez néhány ellenőrzőpontos terápia esetén is mellékhatás.
Talán a csapat felhasználhatja „ezt az erőteljes modellt” - teszi hozzá -, hogy megtudja, hogyan lehet rögzíteni az „egyensúlyt az autoimmunitás és a daganatellenes immunitás között”, hogy minél több ember részesülhessen az immunterápiák előnyeiben.
"Vizsgálatunk hivatalos kapcsolatot létesít a mikrobiom és a daganatellenes immunitás között, és rámutat az UPR szerepére ebben a folyamatban, megválaszolva a terület régóta keresett kérdését."
Prof. Ze’ev Ronai
