A kutatók új gyógyszerkombinációt találnak a rák kezelésére
A kutatók felfedezték, hogy egy adott gyógyszerkombinációnak jelentősebb hatása lehet a melanoma, egy olyan típusú rák ellen, amely általában a bőrben fordul elő, mint más gyógyszerek.
A legújabb vizsgálatok szerint a melanoma blokkolásának egyik legjobb módja a protein kináz inhibitorok beadása, amelyek megakadályozzák bizonyos speciális enzimek működését.
Az ilyen típusú rákos betegek protein kináz inhibitorokkal történő kezelésének fő hátránya, hogy gyakran rezisztenciát szereznek a gyógyszerekkel szemben, hatástalanná téve őket.
A cambridge-i Massachusettsi Műszaki Intézet kutatói azonban úgy vélik, hogy megtalálhatták a módját a protein-kináz inhibitorok hatásának fokozására és az ellenük való rezisztencia megelőzésére.
A szakemberek szerint a protein kináz inhibitorok és a ribonukleáz gyógyszerek kombinálása javíthatja a melanoma kezelését.
A ribonukleázok képesek „feloldani” az RNS-t, egy olyan molekulát, amely segíti a gének kódolását és dekódolását, valamint szabályozza a génexpressziót. Emellett „pajzsot” is raktak a vírusos RNS ellen, amely bizonyos agresszív vírusok genetikai anyaga.
"Felfedeztük, hogy ez a ribonukleáz gyógyszer kedvezően párosítható más rák kemoterápiás szerekkel, és nem csak, hogy a párosításnak logikus értelme volt az alapul szolgáló biokémia szempontjából" - magyarázza Ronald Raines professzor, az új tanulmány vezető szerzője.
A kutatók beszámolnak eredményeikről a Molecular Cancer Therapeutics folyóirat.
Új gyógyszer előállítása
Raines professzor és a laboratóriumában dolgozó kutatók körülbelül 20 éve tanulmányozzák a ribonukleázokat azzal a céllal, hogy új rákgyógyszert állítsanak elő.
Ugyanakkor a kutatócsoport tanulmányozta a „ribonukleáz-gátlót” is, amely a ribonukleázokat blokkoló fehérje. Ezek a fehérjék negatívan befolyásolják a sejteket, ha aktivitásuk nincs korlátozva.
A ribonukleázhoz kötött ribonukleáz-inhibitor felezési ideje (annak mérése, hogy egy anyag mennyi ideig képes fenntartani aktivitását) legalább 3 hónap volt - magyarázza Raines professzor.
"Ez azt jelenti, hogy ha a ribonukleáz behatol a sejtekbe, hihetetlen védelmi rendszer létezik" - teszi hozzá.
A ribonukleáz rákellenes gyógyszer létrehozása érdekében, amelyet kipróbálhattak a vizsgálatok során, a kutatók megváltoztatták a ribonukleázt, hogy inhibitorai kevésbé szorosan kötődjenek hozzá, így a megkötött molekulák felezési ideje mindössze néhány másodperc.
A csapat elmagyarázza, hogy egy I. fázisú klinikai vizsgálatban a ribonukleáz gyógyszer sikeresen stabilizálta a rákot a résztvevők körülbelül 20 százalékában.
„Két stratégia szerencsés kereszteződése”
A jelenlegi tanulmányban a kutatók úgy döntöttek, hogy a ribonukleáz gátlót az emberi sejtekben fejlesztik ki, nem pedig a sejtekben Escherichia coli (E. coli), amely addig a megközelítésig volt megközelítésük.
A kutatók azt találták, hogy ez a változat olyan kötéseket hozhat létre, amelyek százszor erősebbek, mint a ben termelt inhibitorok E. coli, bár a fehérjék szerkezetileg azonosak voltak.
Amikor megvizsgálták, hogy az emberi sejtekben termelődő ribonukleáz inhibitorok miért hoztak létre ilyen szoros kötéseket, a kutatók azt találták, hogy vannak további foszfátcsoportjaik, amelyek a „foszforilezés” néven ismert folyamat révén kapcsolódnak, és amelyek úgy tűnik, hogy extra erőt adnak nekik.
Ezenkívül a foszforiláció a protein kinázok hatásának köszönhetően következett be, amelyek az „ERK” elnevezésű jelátviteli út részét képezik, amely szintén előfordul, hogy sok rákos sejtben túlaktív.
A melanoma kezelésében alkalmazott két protein-kináz inhibitor - a trametinib és a dabrafenib - gátolhatja ezt az utat. Ezek a megfigyelések lehetővé tették a kutatók számára, hogy megtalálják a kapcsolatot a ribonukleázok és a protein-kinázok között, ami új, kettős támadási vonalra utal a rák ellen.
"Ez két különböző stratégia véletlen kereszteződése volt, mert úgy gondoltuk, hogy ha ezeket a gyógyszereket felhasználhatjuk a ribonukleáz inhibitor foszforilációjának megakadályozására, akkor a ribonukleázokat hatékonyabbá tehetjük a rákos sejtek elpusztításában."
Ronald Raines professzor
Ígéretes új megközelítés
Ennek a hipotézisnek az emberi melanoma sejtekben történő tesztelésekor a kutatók megállapították, hogy jó úton járnak. A kináz inhibitorok és a ribonukleáz kombinációja hatékonyabb volt a rákos sejtekkel szemben, és a kutatók alacsonyabb koncentrációban adták be őket.
A kináz inhibitor gátolta a ribonukleáz foszforilációját, megkönnyítve annak aktivitását az RNS ellen, és kevésbé potenciálisan károsítva a sejtek egészségét.
Végül a kutatók ezt a megközelítést próbálják kipróbálni rákos betegeknél, remélve, hogy az új gyógyszerkombináció megakadályozza, hogy a rákos daganatok kezelési rezisztenssé váljanak. Az első lépés azonban a kombináció tesztelése lesz egérmodellben.
A csapat genetikailag módosította az egerek egy csoportját is, amelyek nem termelnek ribonukleázokat. Céljuk az egerek felhasználása, hogy jobban megértsék a ribonukleázok természetes működését.
"Reméljük, hogy felfedezhetjük az ERK útvonal-gátlókat fejlesztő számos gyógyszergyártó társasággal fennálló kapcsolatokat, hogy összefoghassuk és felhasználhassuk ribonukleáz gyógyszerünket a kináz inhibitorokkal együtt" - mondja prof. Raines.
