Alzheimer-kór: Ez az antitest megállíthatja az agysérülést
Az antitestek, amelyek eltávolíthatják a mérgező fehérjeplakkokat az egerek agyában, olyan kezelésekhez vezethetnek, amelyek megállítják az Alzheimer-kór által okozott agykárosodást.
Erre a következtetésre jutottak a kutatók, miután megvizsgálták az apolipoprotein E (APOE) fehérjét megcélzó antitesteket az Alzheimer-kór egérmodelljében.
Az egyik antitest, amelyet teszteltek, felére csökkentette a mérgező plakkok szintjét az egerek agyában.
A kutatók azt is javasolják, hogy mivel az antitestek csak a plakkok APOE fehérjét veszik célba, maguk a plakkok nem, ezért valószínűleg csak kis immunreakciót okoznának.
A nagy immunválasz azonban meggyulladhatja az agyat.
A kutatók megállapításaikról egy tanulmányban számolnak be, amelyet hamarosan a Journal of Clinical Investigation.
Az Alzheimer-kór elpusztítja az agysejteket
Az Alzheimer-kór elpusztítja az idegsejteket vagy az agysejteket, és fokozatosan rontja a képességeinket, hogy emlékezzünk, gondolkodjunk, beszélgetést folytassunk, döntéseket hozzunk és vigyázzunk magunkra.
Ez a demencia fő típusa és a hatodik halálozási ok az Egyesült Államokban, ahol 5,7 millió ember él a betegségben.
Az amerikai lakosság öregedésével az Alzheimer-kór és más demenciák terhe 277 milliárd dollárról 1,1 billió dollárra nő 2018 és 2050 között.
Noha az agyszövet változásai az Alzheimer-kór viselkedési tüneteinek megjelenése előtt ismertek, nem világos, mi okozza a betegséget, és jelenleg nincs olyan gyógymód vagy kezelés, amely hatékonyan lelassítaná.
A betegség előrehaladtával megzavarja az anyagcserét, a javulást és a kommunikációt az agysejtekben és azok között, emiatt fokozatosan abbahagyják a munkát és elhalnak.
Mérgező fehérjeplakkok
Azon személyek agyszövetének vizsgálatából, akiknek halálukban Alzheimer-kórja volt, a kutatók sok mindent megtudtak a betegség előrehaladtával bekövetkező molekuláris és biológiai változásokról.
Az Alzheimer-kór egyik jellemzője a fehérje lerakódásai vagy lepedékei, amelyek az agysejteken kívül épülnek fel és zavarják működésüket.
A plakkok fő alkotóeleme a természetben előforduló amiloid prekurzor fehérje fragmentumai, amelyek közül az egyiket - úgynevezett béta-amiloid 42-nek - különösen mérgezőnek tartják az agysejtekre.
"Sok ember" - magyarázza David Holtzman, a tanulmány vezető szerzője, aki a washingtoni St. Louis-i Washington Egyetem Orvostudományi Karának professzora és a Neurológiai Tanszék vezetője, "sok év alatt amiloidot épít fel, és az agy csak képes" ne szabadulj meg tőle. ”
Holtzman professzor és csapata szívesen megtalálja a módszert a plakkok eltávolítására az agyból, lehetőleg még mielőtt esélyük lenne arra, hogy kárt okozzanak, ami megzavarja az agy működését.
Az APOE fehérje megcélzása
Az APOE gén egy változatának hordozása az egyik legerősebb kockázati tényező az Alzheimer-kór kialakulásában.
A betegség kockázatát növelő változat hordozása nem azonos a betegség öröklésével. Néhány embernél előfordulhat, hogy a génnek nagyobb a kockázata, és soha nem alakul ki a betegség.
Az APOE gén utasítja a sejteket az APOE fehérje előállítására, amely aztán lipidekkel kombinálva lipoproteineket állít elő, amelyek elősegítik a koleszterin és más zsírok vérben történő szállítását. Ez fontos az erek egészségének megőrzéséhez és a szív- és érrendszeri betegségek megelőzéséhez.
Az APOE e4 változatának hordozása ugyanakkor növeli az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát. Bár nem világos, hogy ez hogyan kapcsolódik a betegség okához, a tudósok azt találták, hogy ez kötődik ahhoz, hogy több amiloid plakk legyen az agyban. Az amiloid plakkok kis mennyiségben tartalmazzák az APOE fehérjét is.
Korábbi munkájában Holtzman professzor és munkatársai megmutatták, hogy az „antiszensz oligonukleotidként” ismert DNS-alapú molekula - amely zavarja az APOE fehérje termelését - felére csökkentette az agy károsodását az Alzheimer-kór egérmodelljében.
Bár a plakkok által okozott károk csökkentése jelentős eredmény, még jobb lenne, ha teljesen megszabadulna tőlük. A csapat ezért nekilátott az új tanulmánynak.
Az APOE fehérje célzása antitestekkel
Amikor megvizsgálták, hogyan segíthetnek az antitestek, a kutatók felfedezték, hogy van egy csoport, amely az APOE fehérjéhez kötődik. Ez egy olyan cselekvés, amely felhívja a járőröző immunsejteket az antitest és a hozzá kapcsolódó fehérje ártalmatlanítására.
Ez arra késztette őket, hogy azon gondolkodjanak, vajon az immunsejtek megidézése az APOE fehérjéhez kötődött antitestek eltávolításához a plakkokon arra késztetheti-e őket a mérgező amiloid fehérje eltávolítására is.
Úgy döntöttek, hogy tesztelik az ötletet olyan egerekben, amelyek emberi APOE gént hordoznak, és amelyeket genetikailag módosítottak mérgező amiloid plakkok kifejlesztésére.
A kutatók kifejlesztettek egy antitestcsoportot, amely képes felismerni és kötődni az emberi APOE fehérjéhez.
Különböző csoportokba sorolták az egereket, és heti injekciókat adtak nekik. Mindegyik csoport más antitestet kapott, egy csoport placebót kapott. Ez 6 hétig folytatódott, ezután a kutatók megvizsgálták az egerek agyát.
Az eredmények azt mutatták, hogy a plakkok szintje a felére csökkent az egerek csoportjában, amelyek HAE-4 nevű antitestet kaptak.
A kutatók azt is megállapították, hogy az antitest csak az APOE fehérjét érinti az agyban; nem befolyásolta a vér szintjét. Ez jelentős - ha kissé rejtélyes - eredmény volt, tekintve az APOE fehérje fontos szerepét a zsírok és a koleszterin vérszállításában.
Csökkent mellékhatások lehetősége
Amikor tovább kutattak, a kutatók azt találták, hogy az agyi plakkokban az APOE fehérje szerkezete eltér a vérben lévő APOE fehérjétől.
"A HAE-4 antitest csak azt a formát ismerte fel, amely az agy plakkjaihoz kapcsolódott" - magyarázza Holtzman professzor.
Már folyamatban vannak olyan antitestek vizsgálata, amelyek megtisztíthatják a plakkokat. A kutatók azonban rámutatnak, hogy ezek közül sok olyan antitest, amely a toxikus lerakódásokban lévő molekulák többségéhez kötődik. Ezért jelentős immunreakciót válthatnak ki, amely felgyulladja az agyat.
Holtzman professzor azt reméli, hogy abban a reményben reménykednek, hogy olyan antitestek alkalmazásával, amelyek csak az agyban kötődnek az APOE fehérjéhez, még mindig sikerül eltávolítaniuk a lepedékeket, de a „kevesebb immunaktiváció […] miatt nem láthatjuk a nemkívánatos oldalt. hatások."
Kollégáival most további kutatásba kezd, hogy olyan antitesteket fedezzen fel, amelyek ugyanolyan hatásúak, mint az egereknél látták, és biztonságosan alkalmazhatók emberekben.
"A plakkok eltávolításával, ha elég korán kezdjük, képesek vagyunk megállítani azokat az agyi változásokat, amelyek feledékenységet, zavartságot és kognitív hanyatlást eredményeznek."
Prof. David Holtzman
A szerzők egy része bejelentette a Denali Therapeutics-szal közösen benyújtott szabadalom iránti érdeklődését, amely hozzájárult az antitestek kifejlesztéséhez és részben finanszírozta a tanulmányt. Prof. Holtzman szintén konzultál a vállalatért, mint számos más biotechnológiai vállalatnál.
