Áttörés: A kutatók rögzítik az Alzheimer-gént
Úttörő kutatások mutatják be először, hogy az Alzheimer-kór legismertebb genetikai kockázati tényezője miként okoz jeleket az emberi agysejtekben. A tudósoknak sikerült korrigálniuk a gént és kitörölni annak káros hatásait.
Az apolipoprotein (APOE) gén komplex szerepét az Alzheimer-kór kialakulásában alaposan tanulmányozták.
Például a kutatók tudják, hogy az APOE4 génváltozat egy példányának birtoklása kétszer-háromszorosára növeli az Alzheimer-kór kockázatát.
És ennek a genetikai változatnak két példánya esetén az emberek 12-szer nagyobb kockázatnak vannak kitéve.
Normális esetben az APOE feladata, hogy utasításokat adjon az azonos nevű fehérje létrehozásához.
A zsírokkal kombinálva az APOE lipoproteineket hoz létre, amelyek segítenek a koleszterin szintjének szállításában és szabályozásában az egész véráramban.
Úgy tűnik azonban, hogy a gén E4-változata különösen káros az agy számára, számos tanulmány kimutatta, hogy ez a genetikai variáns növeli a toxikus amiloid béta és a tau felépülésének kockázatát.
De miért van ez? Mi teszi e gén E4 variánsát sokkal károsabbá, mint más variánsok?
A kaliforniai San Francisco-i Gladstone Intézet kutatói ezt meg akarták tudni. Megállapításukat nemrég tették közzé a folyóiratban Természetgyógyászat.
Az APOE4 először emberi sejtekben tanulmányozott
Pontosabban, a kutatók meg akarták találni és meg akarták érteni az E3 és E4 variánsok közötti finom, ugyanakkor döntő különbséget, amely az APOE4 gént olyan pusztítóvá teszi.
Vajon az E4 variáns eset-e, ami miatt az APOE3 elveszíti funkcióinak egy részét? Vagy az a helyzet, hogy több APOE4 mérgező hatású?
Dr. Yadong Huang vezető kutató - a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem neurológiai és patológiai professzora - elmagyarázza ennek a kérdésnek a fontosságát.
„Alapvetően fontos - mondja -, hogy ezt a kérdést megválaszoljuk, mert megváltoztatja a probléma kezelésének módját. Ha a kárt egy fehérje funkciójának elvesztése okozza, akkor növelni szeretné a fehérje szintjét, hogy kiegészítse ezeket a funkciókat. "
"De ha egy fehérje felhalmozódása toxikus funkcióhoz vezet, akkor csökkenteni szeretné a fehérje termelését, hogy megakadályozza káros hatását."
Ennek kiderítésére a kutatók modellezték a betegséget az emberi sejtekben, és először megvizsgálták az APOE4 hatását az emberi agysejtekre. Dr. Huang elmagyarázza, hogy a betegség modelljének megváltoztatása önmagában miért volt hatalmas lépés Alzheimer-kutatás szempontjából.
„Sok gyógyszer - magyarázza - gyönyörűen működik egérmodellben, de eddig mind kudarcot vallottak a klinikai vizsgálatokban. A szakterület egyik aggodalma az volt, hogy ezek az egérmodellek mennyire rosszul utánozzák az emberi betegséget. ”
Egerek és emberek esetében: A tanulmány különbségeket talál
Dr. Huang és csapata neuronokat hozott létre őssejt-technológia alkalmazásával az Alzheimer-kórban szenvedő emberek bőrsejtjein, akiknek az APOE4 gén két példánya volt.
A kutatók agysejteket hoztak létre olyan emberek bőrsejtjeinek felhasználásával is, akiknek nem volt Alzheimer-kórja, és az APOE3 génjének két példánya volt.
A tudósok megállapították, hogy az emberi agysejtekben az APOE4 fehérje „patogén konformációval” rendelkezik - vagyis kóros formája van, amely megakadályozza megfelelő működését, ami betegségeket okozó problémák sorozatához vezet.
Nevezetesen: „Az APOE4-et expresszáló idegsejtek magasabb szintű tau-foszforilációval rendelkeznek” - írják a szerzők, amely „nem volt összefüggésben az amiloid- [béta] peptidek fokozott termelésével, és […] GABAerg neuron-degenerációt mutattak ki”.
Fontos, hogy azt is megállapították, hogy „az APOE4 növelte az [amiloid-béta] termelést az emberben, de az egér neuronjaiban nem”.
"Fontos faji különbség van az APOE4 amiloid béta hatásában" - magyarázza Chengzhong Wang, az első tanulmány szerzője.
„A megnövekedett amiloid béta termelés az egér idegsejtjeiben nem figyelhető meg, és ez potenciálisan megmagyarázhatja az egerek és az emberek közötti néhány eltérést a gyógyszer hatékonyságával kapcsolatban. Ez nagyon fontos információ lesz a jövőbeli gyógyszerfejlesztés szempontjából. ”
Chengzhong Wang
A hibás gén kijavítása
Ezután Dr. Huang és csapata azt akarta megtudni, hogy az APOE3 elvesztése vagy az APOE4 felhalmozódása okozza-e a betegséget.
Tehát összehasonlították azokat a neuronokat, amelyek nem termelték sem a fehérje E3, sem E4 variánsát, azokhoz a sejtekhez, amelyekhez APOE4 volt hozzáadva.
Előbbi továbbra is normálisan viselkedett, miközben az APOE4 hozzáadása Alzheimer-kórhoz hasonló kórképekhez vezetett. Ez megerősítette azt a tényt, hogy az APOE4 jelenléte okozza a betegséget.
Utolsó lépésként Dr. Huang és csapata kereste a hibás gén kijavításának módját.Ebből a célból egy korábban kifejlesztett APOE4 „szerkezetjavítót” alkalmaztak.
Az úgynevezett struktúrakorrektorról korábbi kutatások bizonyították, ugyanazon Dr. Huang vezetésével, hogy megváltoztassa az APOE4 szerkezetét úgy, hogy jobban hasonlítson az offenzív APOE3-ra.
Ennek a vegyületnek az alkalmazása az emberi APOE4 idegsejteken kijavította a hibákat, ezáltal megszüntette a betegség jeleit, helyreállította a sejtek normális működését és elősegítette a sejtek hosszabb életét.
A kutatók arra a következtetésre jutottak:
"Az APOE4-expresszáló idegsejtek kis molekulájú szerkezeti korrektorral történő kezelése enyhítette a káros hatásokat, ezáltal megmutatva, hogy az APOE4 patogén konformációjának korrigálása életképes terápiás megközelítés az APOE4-hez kapcsolódó [Alzheimer-kórban]."
