Hogyan segíti elő egy fehérje „gonosz ikre” a rák növekedését?
A p53 fehérje fontos szerepet játszik a rák kialakulásának és terjedésének megakadályozásában, de annak mutáns változata könnyen visszavonja minden jó munkáját. Egy új tanulmány megvizsgálja, hogyan történik ez, és megvizsgálja ennek az interakciónak a klinikai következményeit.
A p53 gén elősegíti a p53 fehérje expresszióját, amely segít fenntartani a sejtek egészségét és védő szerepet játszik a rák kialakulása ellen.
A kutatók azonban azt találták, hogy az emberi rák számos formája jelen van a p53 fehérje mutációiban.
A közelmúltban a melbourne-i Walter és Eliza Hall Orvosi Kutató Intézet és az ausztráliai Melbourne-i Egyetem szakemberei tanulmányozták a mutált p53 szerepét a rák kialakulásában.
Dr. Brandon Aubrey, Prof. Andreas Strasser, Dr. Gemma Kelly, Prof. Gordon Smyth és Dr. Yunshun Chen vezette ezt az összetett vizsgálatot, amelynek eredményei most megjelennek a folyóiratban Gének és fejlődés.
"A [fehérje] p53 kritikus szerepet játszik számos, a rákot megelőző folyamatban, például a DNS helyreállításában vagy a sejtek megölésében, ha helyrehozhatatlan DNS-károsodásuk van" - magyarázza Dr. Kelly.
"A p53 genetikai hibái az összes emberi rák felében megtalálhatók, de hogy pontosan miként zavarják meg ezek a változások a p53 működését, az már régóta rejtély" - teszi hozzá.
„A mutáns fehérjék ravaszak”
Az egészséges p53 fehérjék megvédik a testet a ráktól, vagy a sejtek egészségének megóvásával és a rák kialakulásához vezető DNS-károsodások kijavításával, vagy egyszerűen a megjavíthatatlan sejtek pusztításával.
Általában, Dr. Kelly megjegyzi, hogy minden sejt két példányban hordozza a sejtet p53 gén. Néha azonban ezeknek a kópiáknak mutációja lehet, ami abnormális p53 fehérjék termeléséhez vezet.
„A rák kialakulásának korai szakaszában a gén egyik példánya hirtelen és maradandó változáson megy keresztül mutáció révén, míg a gén másik példánya normális marad. Ennek eredményeként a sejt a p53 fehérje normális és mutáns változatainak keverékét állítja elő. ”- magyarázza a kutató.
Vizsgálatukban a tudósok megállapították, hogy a mutáns p53 fehérje blokkolja a normális p53 fehérje védő aktivitását.
"Megállapítottuk, hogy a mutáns p53 fehérje képes kötődni a normális p53 fehérjéhez és" megküzdeni vele ", megakadályozva azt, hogy olyan védő szerepet töltsön be, mint a DNS-helyreállítás" - mondja Dr. Kelly. "[Ez] nagyobb valószínűséggel hajtja végre a sejt további genetikai változásokat, amelyek felgyorsítják a tumor fejlődését."
Az összkép azonban sokkal összetettebb. Kiderült, hogy a p53 mutáns nem akadályozza meg a szokásos p53-at abban, hogy teljes egészében végezze tevékenységét. Ehelyett a „gonosz iker” csak bizonyos útvonalakat blokkol, így a normális p53 már nem képes megvédeni a sejtek egészségét, de még mindig „táplálja” a rákos daganatokat, ha azok megjelennek.
„A mutáns fehérjék ravaszak: miközben megakadályozzák, hogy a p53 aktiválja a rák ellen védő utakat, mégis lehetővé teszik a p53 számára, hogy aktiválják a tumor növekedését elősegítő útvonalakat. A p53 szerepe a rákban egyértelműen bonyolultabb, mint amire számítottunk. "
Dr. Gemma Kelly
Nem világos, hogy a p53 hogyan működik a daganatokon belül
"A tudósok évtizedek óta vitatják, hogy a mutáns p53 hogyan járul hozzá a rák kialakulásához" - jegyzi meg Strasser professzor. „Az egyik tábor azt állítja, hogy a mutáns p53 a normális fehérje„ leküzdésével ”és a természetes védő szerepének blokkolásával hat. A másik tábor azt állítja, hogy a mutáns p53 „gazemberré” válik, és új szerepeket tölt be, amelyek elősegítik a tumor fejlődését ”- mondja.
A tanulmány eredményei most sokkal közelebb hozzák a tudományos közösséget annak megértéséhez, hogy a mutáns p53 miként támogatja a rák növekedését, megmutatva, hogy a kulcsfontosságú tényező kölcsönhatása a protektív „kettősével”.
"Munkánk - teszi hozzá Strasser professzor - egyértelműen megmutatja, hogy a rák kialakulása során a normális p53" kezelése "a legjelentősebb. Ez szelektíven letiltja a p53 bizonyos, de nem minden normális funkcióját. "
A kutatók azonban elismerik, hogy további tanulmányokat kell folytatniuk annak megértése érdekében, hogy a p53 hogyan működik a már kialakult rákdaganatokon belül, mivel ez fontos szerepet játszik a jobb terápiák kidolgozásában.
„A megállapított daganatok gyakran elveszítették a normális példányukat p53 gén és csak mutáns p53 fehérjét termel ”- magyarázza Dr. Kelly.
"Ha a mutáns p53 a normális p53 kezelésével hat, akkor előfordulhat, hogy már nem játszik szerepet olyan kialakult daganatokban, ahol normális p53 nem termelődik" - spekulál és megjegyzi: "Ez azt jelentené, hogy a mutáns p53 blokkoló gyógyszereknek nem lenne klinikai előnyük. ”
"Fordítva" - mondja -, ha a p53 mutánsnak új, rákot elősegítő tevékenységei vannak a megállapított daganatokban, akkor egy olyan gyógyszer, amely kifejezetten blokkolja a mutáns p53-at, előnyös lehet a betegek ezreinek kezelésében. "
