A kísérleti gyógyszer kezelheti a „nem gyógyszeres” rákokat
Sok rákot nehéz kezelni, mert hibás sejtjelzési útvonaluk van, amelyet nagyon nehéz megcélozni. Lehet-e egy új kísérleti gyógyszer az emberi kísérletek szélén a nagyon szükséges áttörés?
A sejt-jelátviteli utat RAS / MAPK-nak hívják, és számos sejtfunkciót befolyásol, ideértve a növekedést, az osztódást és a halált is. A rákos esetek körülbelül felének - különféle szövetekben - vannak hibái ebben az útban.
A kutatók a Kaliforniai Egyetemen, San Franciscóban (UCSF) és a Redwood City-i (Revolution Medicines) gyógyszerek új megközelítést határoztak meg a RAS / MAPK útvonal célzására, amelyet MAPK / ERK útnak is neveznek.
Tanulmányban, amely most megjelent a folyóiratban Természeti sejtbiológia, leírják, hogy egy kísérleti gyógyszer hogyan „függetleníti” az utat a sejtbe érkező növekedési jelektől.
Az általuk RMC-4550-nek nevezett vegyület jelentősen lassítja a rák progresszióját a hasnyálmirigy-, tüdő-, bőr- és vastagbélrák laboratóriumi sejtvonalaiban, valamint az egerekben növesztett humán tüdődaganatokban.
"A RAS / MAPK" - mondja Dr. Trever G. Bivona, az UCSF Health klinikai onkológusának vezető tanulmánya szerint - az egyik legfontosabb rákjelző útvonal, de eddig a legtöbb kísérlet célzott gyógyszerek kifejlesztésére ezen út mellett kudarc."
Valójában az utat megcélzó gyógyszerek keresése annyira kihívást jelentett, hogy egyes tudósok a rák kezelésének „Szent Gráljához” való törekvéshez hasonlították - jegyzi meg.
Rák és sejtjelzés
A rák akkor keletkezik, amikor a sejtek rendellenesen növekednek, és daganatként ismert tömeget képeznek. A daganat ott maradhat, ahol elkezdődött - vagyis „in situ” marad -, vagy invazivá válhat, és a szomszédos szervekké és szövetekké nőhet.
A sejtek elszakadhatnak az elsődleges daganattól, vándorolhatnak a vér- és nyirokereken keresztül, és másodlagos daganatokat hozhatnak létre a test más részein. Ezt a folyamatot metasztázisnak nevezik. Az áttétes daganatok sejtjei viselik az elsődleges tumor jellemzőit.
A daganatok növekedésével megzavarják az egészséges szöveteket és szerveket, és végül veszélyeztetik az élet fenntartásának képességét.
A gének változásai és a viselkedésüket befolyásoló tényezők vezérlik a rák bonyolult folyamatát. Néhány változás „a jelátviteli útvonalakhoz kapcsolódik”, amelyek befolyásolják a sejtek növekedését, osztódását, mobilitását és sorsát.
A RAS / MAPK ilyen út, és egy „upstream” jelzéssel indul, amely a cellán kívülről érkezik. Amikor a társult sejtfelszíni fehérje vagy receptor észleli a jelet, ez egy RAS nevű belső sejtfehérjét vált ki.
Ezután a RAS aktivál egy sor molekuláris reakciót, amely más fehérjéket, köztük a RAF-ot, a MEK-et és a MAPK-t is kiváltja.
Az út egy olyan molekuláris események kaszkádja, amely számos „downstream” genetikai folyamatot irányít, amelyek elősegítik a növekedést a gének be- és kikapcsolásával.
Amíg ez zajlik, a fehérjék egy másik csoportja, az úgynevezett tumor szuppresszorok ellenőrzik az utat, hogy a növekedés ne kerüljön ki az ellenőrzésből. Az NF1 ilyen fehérje.
A RAS / MAPK útvonal megcélzása
A RAS / MAPK útvonalat magában foglaló rák akkor jelentkezik, amikor egy vagy több érintett fehérje variánsai destabilizálják a molekuláris események kaszkádját, és a sejtek kontrollon kívüli növekedését okozzák.
Ezek a variánsok vagy „onkogén elváltozások” - jegyzik meg a szerzők - „a daganatok széles spektrumának növekedését ösztönzik”.
Nem sok sikert arattak olyan gyógyszerek kifejlesztésében, amelyek vagy a RAS / MAPK útvonal sajátos hibáit, vagy annak későbbi eredményeit célozzák meg.
Ennek néhány oka az a tény, hogy a hibákat gyógyszerekkel nehéz megcélozni, és hogy a rákok gyorsan rezisztenssé válnak a hatékony gyógyszerekkel szemben, és hamarosan alternatív utat találnak az útvonalon.
Egy ideig azt gondolták, hogy a rákra hajlamos hibák a RAS / MAPK-ban egy vagy több túl sok növekedést elősegítő fehérjét érintenek.
Dr. Bivona azonban elmagyarázza, hogy a közelmúltban a kutatók felfedezték, hogy az oka az lehet, hogy a rákra hajlamos mutációk miatt a kaszkádban lévő fehérjék egy része túlérzékeny lesz a növekedési jelekre. Arra hasonlítja, hogy az egész pályán „felemelje a hangerőt”.
Tehát kollégáival azon tűnődött, vajon az út blokkolása a forrásnál lehet-e jobb stratégia a rák növekedésének megállítására. Ezt tanulmányuk lényegében bebizonyította.
Az SHP2 megcélzása „lebontja” az utat
A Revolution Medicines-szel együttműködve - akik társfinanszírozták a tanulmányt és kifejlesztették a kísérleti gyógyszert - az UCSF-csoport kimutatta, hogy az SHP2 nevű enzim célzásával több rák kialakulásának megállítását képesek megállítani.
Az SHP2 egy „állványmolekula”, amely kulcsszerepet játszik a RAS / MAK útvonal elején. Lehetővé teszi a receptor fehérje számára a RAS kiváltását.
Az SHP2 blokkolása hatékonyan leválasztja az utat a külső növekedési jelektől.
A kutatók az RMC-4550 hatását tucatnyi rákos sejtvonalon tesztelték különböző mutált fehérjékkel, amelyekről úgy gondolják, hogy érzékenyek a külső növekedési jelekre. Ide tartoznak a 3. osztályú BRAF mutációk, bizonyos KRAS mutációk és az NF1 tumorszuppresszort kimerítő mutációk.
Megállapították, hogy az ezeket a mutációkat hordozó tüdő-, vastagbél-, hasnyálmirigy- és melanoma bőrrákos sejtek reagáltak a vegyületre. Lassította ezekben a sejtekben a rák növekedését, és egyes esetekben még a sejteket is megölte.
A gyógyszer leállította vagy összehúzta az egerek daganatait
Végül tesztelték a kísérleti gyógyszert egerekben növesztett humán tüdőrákos daganatokban. Öt különböző egérmodellt alkalmaztak a nem kissejtes tüdőrákról.
Mindegyik tüdőráknak megvolt az egyik olyan mutációja, amelyet a csapat a korábbi sejtvonal-kísérletek során azonosított.
Az eredmények azt mutatták, hogy a vegyület vagy megállította a tumor növekedését, vagy a daganatok zsugorodását okozta, az állatoknál „minimális mellékhatások” jelentkeztek.
A tervek szerint még ebben az évben humán kísérleteket végeznek az RMC-4630 nevű SHP2-inhibitor hatékonyságának és biztonságosságának tesztelésére.
"Most először azt gondoljuk, hogy van egy általános stratégiánk, amely a RAS / MAPK által vezérelt rákok egy részhalmazával szemben képes működni."
Dr. Trever G. Bivona
