A kísérleti gyógyszer a prosztatarák fő gyengeségét célozza meg
Az Egyesült Államokban és az egész világon jelentős számú férfinak szembesülnek a prosztatarák diagnózisával, és egyes esetekben a visszatérő daganatok annyira ellenállóak, hogy nem reagálnak a kezelésre. Új kutatások kideríthették, miért és potenciálisan hogyan lehet elpusztítani ezeket a makacs daganatokat.
Az Országos Rákkutató Intézet (NCI) becslése szerint 2018-ban 164 690 embernél diagnosztizálják a prosztatarákot.
Azt javasolják, hogy a férfiak több mint 11 százaléka kapja meg ezt a diagnózist valamikor életében.
A prosztatarák kezelése magában foglalhatja a sugárterápiát, a hormonterápiát és a kemoterápiát.
De sajnos sok esetben a kezdeti kezelés után kiújuló daganatok nagyrészt nem reagálnak a terápiára.
Egy mérföldkőnek számító tanulmányban a Kaliforniai Egyetem, a San Francisco-i (UCSF) tudósai nemcsak meghatározták azokat a tényezőket, amelyek egyes prosztatarákokat olyan rugalmassá tesznek, hanem azonosítottak egy kísérleti gyógyszert is, amely semlegesítheti ezeket a védekezést és megszüntetheti a daganatokat.
"Megtudtuk" - mondja Davide Ruggero vezető tanulmány szerzője -, hogy a rákos sejtek "rabjaivá" válnak a fehérjeszintézisnek, hogy felgyorsítsák a nagy sebességű növekedés iránti igényüket, de ez a függőség felelősség is: túl sok fehérjeszintézis mérgezővé válhat. ”
"Felfedeztük azokat a molekuláris korlátozásokat, amelyek lehetővé teszik a rákos sejtek számára, hogy kordában tartsák függőségüket, és megmutattuk, hogy ha eltávolítjuk ezeket a korlátozásokat, azok gyorsan kiégnek a fehérje utáni kapzsiság nyomása alatt."
A kutatók eredményeit a folyóiratban tették közzé Tudomány Translational Medicine.
Az agresszív formák szabályozzák a fehérjeszintézist
A Ruggero és más kutatók által vezetett korábbi kutatások kimutatták, hogy a rákok sokféle típusa „összekapcsolódik” a fehérjékkel - genetikai mutációkat tartalmaznak, amelyek a fehérjeszintézis magas szintjét ösztönzik. Ez a többlet - magyarázza a tudós - valójában elindíthatja a sejthalál folyamatát.
Ez része a sejtes stresszválasznak, amely magában foglal minden olyan változást, amely a sejtben a közvetlen környezetében lévő stresszoroknak való kitettség következtében következik be.
Úgy tűnik azonban, hogy ez nem igaz a rugalmas prosztatarák sejtjeinek esetében. Ezek - magyarázzák Ruggero és csapata - gyakran nem egy, hanem több genetikai mutációt tartalmaznak, amelyek a megnövekedett fehérjetermelést vezérlik.
Mégis, minden várakozással ellentétben, ez nem váltja ki a sejthalált a prosztatarákos daganatokban. Tehát a tudósok azt kérdezték: hogyan védhetik ezek a rákok saját integritásukat, és hogyan tudjuk megzavarni ezt a védekezési mechanizmust?
Ennek a kérdésnek a megválaszolása érdekében a kutatók olyan egerekkel dolgoztak, amelyeket genetikailag módosítottak a prosztatarák kifejlesztésére - konkrétan olyan daganatokra, amelyek genetikai mutációkat mutatnak be, a kezelés-rezisztens prosztatarákban szenvedő egyének majdnem felében.
Ezek a mutációk elősegítik a MYC onkogén túlzott expresszióját (ami elősegíti a rák növekedését), és gátolják a PTEN gén expresszióját (amely a tumor szuppressziójával függ össze).
De a csapat meglepetésére az ezeket a mutációkat bemutató prosztatarákok alacsonyabb szintű fehérjeszintézist mutattak - ellentétben a kevésbé agresszív rákfajtákkal, amelyek csak egyetlen mutációt mutattak be.
"6 hónapot próbáltam megérteni, hogy ez valóban megtörtént-e, mert egyáltalán nem erre számítottunk" - vallja be Crystal Conn a tanulmány társszerzője.
A kísérleti agyi gyógyszer hatékonynak bizonyul
Amit Conn végül megértett, az az, hogy a MYC és a PTEN expresszióját irányító mutációpárok együttvéve aktiválják azt is, amit sejt szinten "kibontakozott fehérjeválasznak" neveznek.
Ez a válasz lehetővé teszi, hogy a rákos sejtek rezisztenssé váljanak a sejtes stresszel szemben, csökkentve a fehérjeszintézis szintjét. Teszi ezt úgy, hogy az eIF2a nevű fehérjét, amely elősegíti a fehérjetermelést, egy másfajta P-eIF2a fehérjévé változtatja. Ennek ellentétes hatása van: a szintézis visszaszorítása.
Az emberi prosztatarákos daganatokon végzett további elemzések azt mutatták, hogy a P-eIF2a magas szintje erősen megjósolta a negatív egészségügyi eredményeket a rák rugalmas formáiban szenvedő betegeknél.
Tehát a kutatók úgy döntöttek, hogy folytatják és tesztelik, hogy a P-eIF2a termelés blokkolása megváltoztatja-e a rákos sejtek válaszát a sejtes stresszre, és sebezhetővé teszi őket a sejthalállal szemben.
Együttműködtek a szintén UCSF-ből származó Peter Walterrel, akinek saját kutatócsoportja megállapította, hogy az integrált stresszválasz-gátlónak (ISRIB) nevezett molekula visszafordíthatja a P-eIF2a hatásait.
Az ISRIB-t korábban nem tartották hasznos eszköznek a rák kezelésében. Ehelyett Walter és laboratóriuma gyógyszerként használta, amely visszafordíthatja a rágcsálók súlyos agykárosodásának hatását.
Ennek mechanizmusa azonban valószínűleg a fehérjeszintézis felpörgetése az érintett idegsejtekben.
„Gyönyörű tudományos munka”
Az új tanulmányban Conn és csapata az ISRIB-t adták prosztatarákos egereknek. In vitro humán prosztatarák sejtvonalakon is tesztelték.
Az eredmények ígéretesek voltak; a molekula kombinált genetikai mutációkkal helyreállította az agresszív rák magas szintű fehérjeszintézisét, így tartós sejtstressznek tette ki őket, és apoptózist vagy sejthalált váltott ki.
A kutatók azt is látták, hogy az ISRIB nem befolyásolta a rákos szövetet körülvevő egészséges sejteket.
A csapat ezután néhány kísérletet végzett olyan egereken, amelyek emberi prosztatarák szöveteinek transzplantációját kapták - ezt a folyamatot „páciens eredetű xenograftnak” nevezik.
Megállapították, hogy azok az állatok, akik agresszív daganatmintákat kaptak - MYC / PTEN mutációkkal - nagyon jól reagáltak az ISRIB-re, és daganataik drasztikusan zsugorodtak.
Azok az egerek, amelyek kevésbé agresszív prosztatarákos daganatos oltásokat kaptak, csak átmenetileg lassították a tumor növekedését.
"Ezek a kísérletek együtt azt mutatják, hogy a P-eIF2a jelátvitel ISRIB-vel történő blokkolása lelassítja a tumor progresszióját, és elpusztítja a már előrehaladott vagy áttétes sejteket is, hogy agresszívabbá váljanak" - magyarázza Conn.
A szerző társszerzője, Peter Carroll hozzáteszi: "Ez egy gyönyörű tudományos munka, amely sürgősen szükséges új kezelési stratégiákhoz vezethet a nagyon előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiak számára."
