Hogyan készíthetünk jobb rákgyógyszereket? A tanulmány fényt derít
Kutatás megjelent Sejtkémiai biológia új módszert használ annak megvilágítására, hogy a gyógyszerek hogyan kötődnek egy új rákcélhoz.
A sejtek megölése nem nehéz. A rákos sejtek megölése az egészséges sejtek érintetlenül hagyása mellett azonban egy másik kérdés.
Folyamatosan folytatódik a rákellenes gyógyszerek vadászata, amelyek kifejezetten elzárják azokat az enzimeket, amelyek lehetővé teszik a rákos sejtek túlélését, de nem okoznak pusztítást az egészséges szövetekben.
A svédországi Uppsala Egyetem és a stockholmi Karolinska Intézet kutatói - az Egyesült Királyság Oxfordi Egyetemének kollégáival együtt - épp ezt tehették egy új technika kifejlesztésével, amely megmutatja, hogy a gyógyszerek miként gátolják az új rák célzott dihidroorotát-dehidrogenázt ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - a Karolinska Intézet Mikrobiológiai, Daganat- és Sejtbiológiai Tanszékének adjunktusa - mondta Orvosi hírek ma a csapat kutatásáról.
"A Sonia Lain […] a Karolinksa Intézet laboratóriumában nemrégiben felfedezték annak lehetőségét, hogy szelektíven elpusztítsák a rákos sejteket, miközben az egészséges szövetek nem változnak. A DHODH inhibitorokat elfogulatlan képernyőn […] széles rákellenes aktivitás céljából azonosították" - mondta.
De annak tanulmányozása, hogy mely gyógyszerek hatékonyan kapcsolják ki a membránhoz kötött fehérjéket, például a DHODH-ot, technikailag nagyon kihívást jelent. A csapatnak új technikát kellett kidolgoznia e nehézségek leküzdésére.
Kémia és számítógépes szimuláció
A DHODH egy enzim, amely a mitokondrium membránjában, a sejtek erőműveiben helyezkedik el. Itt részt vesz a DNS, a genetikai kód új építőköveinek szintézisében. Ez a folyamat létfontosságú a sejtosztódás szempontjából, és leállításáról kimutatták, hogy hatékonyan elpusztítja az emlőrák sejtjeit.
A natív tömegspektrometriának nevezett kémiai technika segítségével a kutatócsoport meghatározta, hogy mely molekulák kötődnek a DHODH-hoz.
A tudósok gyakran tesztelik az új gyógyszervegyületeket enzimeken, miután izolálódtak a sejtektől. A sejtmembránok azonban sokféle lipidet vagy zsírmolekulát tartalmaznak, ezért Landreh professzor és munkatársai a DHODH-t a mitokondriumokból származó lipidekkel kombinálva tanulmányozták.
A csapat eredményei azt mutatják, hogy a potenciális rákos gyógyszer brequinar sokkal erősebben gátolja a DHODH-t lipidek jelenlétében.
"Meglepetésünkre azt láttuk, hogy egy gyógyszer úgy tűnik, jobban kötődik az enzimhez, ha lipidszerű molekulák vannak jelen" - mondja professzor Landreh.
Ezután Erik Marklund, Ph.D. - az Uppsala Egyetem Kémiai Tanszékétől - és csapata molekuladinamikai szimulációkkal mutatta be, hogyan zajlanak ezek a kölcsönhatások a DHODH, a lipidek és a brequinar között.
A gyógyszer utánozza a természetes szubsztrátumot
A Q10 koenzim aktiválja a DHODH-t. Marklund elemzése megmutatta, hogy a Q10 hogyan kötődik a DHODH-hoz: lipidekre van szükség a két partner közötti kölcsönhatás stabilizálásához.
„Szimulációink azt mutatják, hogy az enzim néhány lipidet használ horgonyként a membránban. Amikor ezekhez a lipidekhez kötődik, az enzim egy kis része egy adapterbe hajt, amely lehetővé teszi az enzim számára, hogy természetes szubsztrátumát kiemelje a membránból ”- magyarázza Marklund.
"Úgy tűnik, hogy a gyógyszer, mivel ugyanazon a helyen kötődik, ugyanazt a mechanizmust használja ki" - teszi hozzá.
A cikkben azt is javasolja, hogy a DHODH inhibitorokat úgy tervezzék meg, hogy kifejezetten kamatoztassák ezt az enzim és lipidek közötti kölcsönhatást.
A kutatás hatását kommentálva, társszerző, Prof. Sir David Lane, a Karolinska Intézet munkatársa szerint: "A tanulmány segít megmagyarázni, hogy egyes gyógyszerek miért kötődnek másképp az izolált fehérjékhez és a sejtekben lévő fehérjékhez"
"A rákos célpontok natív struktúráinak és mechanizmusainak tanulmányozásával lehetővé válhat a legkülönbözőbb jellemzőik kiaknázása új, szelektívebb terápiák tervezéséhez."
Sir David Lane professzor
Hogyan tervezi a csapat felhasználni ezt a felfedezést a rák elleni küzdelemben?
"A csoport most arra törekszik, hogy kihasználja a DHODH membránmegkötő képességét, hogy jobban szabja meg inhibitorait, hogy lehetővé tegye az enzim specifikusabb gátlását a rákos sejtekben." Landreh professzor elmondta MNT.
