Parkinson-kór: A tudósok új célpontot találnak a fehérjecsomók megsemmisítésére
Az enzim blokkolása megállíthatja a toxikus fehérje gomolyagok felhalmozódását, amely a Parkinson-kórban szenvedők agyában fordul elő.
Erre a következtetésre jutottak a washingtoni Georgetown University Medical Center (GUMC) tudósai, miután az egerek és az emberek agyában tanulmányozták az USP13 nevű enzimet.
A tanulmány, amely a folyóiratban szerepel Humán molekuláris genetika, elsőként magyarázhatja az USP13 szerepét az agy fehérjecsomóinak toxikus felhalmozódásában.
A fehérje-felhalmozódásokat Lewy-testeknek nevezik, és más neurodegeneratív betegségeknél is előfordulnak, beleértve a Lewy-test demenciáját és a többszörös rendszer atrófiáját.
"Ez a tanulmány" - mondja Xiaoguang Liu vezető szerző, a GUMC neurológiai adjunktusa - új bizonyítékokat szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az USP13 befolyásolja a Lewy testfehérje-csomók fejlődését és kiürülését, ami arra utal, hogy az USP13 megcélzása terápiás célpont lehet Parkinson-kórban és más hasonló esetekben. a neurodegeneráció formái. ”
Parkinson-kór és Lewy-testek
A Parkinson-kór degeneratív rendellenesség, amely elsősorban a mozgásszabályozást érinti. A tipikus tünetek közé tartozik a remegés, a merevség és a bradykinesia, amely a mozgás lassúsága.
A Parkinson-kórban szenvedők alvási problémákat, szorongást, depressziót, székrekedést és fáradtságot is tapasztalhatnak.
Az American Parkinson Disease Association szerint becslések szerint világszerte 10 millió ember él Parkinson-kórban. Ez a szám körülbelül 1 millió embert tartalmaz az Egyesült Államokban.
A betegség főként 50 éves kor után jelentkezik, de van egy ritkább, korai kezdetű Parkinson-kórnak nevezett forma, amely fiatalabb korban is kialakulhat.
A Parkinson-kór elpusztítja a sejteket az agy régiójában, amelyet a substantia nigra néven ismerünk. A régió idegsejtjei egy dopamin nevű kémiai hírvivő anyag felszabadításával kommunikálnak. Ez az interakció segíti a mozgásszabályozás „finomhangolását”.
A tudósok nem tudják pontosan, mi okozza a dopamint felszabadító sejtek halálát a Parkinson-kórban, de a Lewy-testek magasan szerepelnek a gyanúsítottak listáján.
A Parkinson-kórban szenvedők postmortem vizsgálata során Lewy-testeket találtak a substantia nigra idegsejtjeiben vagy neuronjaiban és az agy más részeiben.
Az alfa-szinuklein nevű fehérje ezen toxikus, körkörös struktúrák elsődleges alkotóeleme. Ennek a fehérjének az egészséges agyban betöltött szerepe azonban kissé tisztázatlan.
Alfa-szinuklein és ubiquitin címkék
Amit a tudósok tudnak, az az, hogy amikor az alfa-szinuklein viseli a kis fehérje ubiquitin címkéit, az enzimek jönnek, és elpusztítják. A fehérjék ubiquitin címkékkel történő eltávolításának jelölését ubiquitinációnak nevezzük.
A legutóbbi tanulmányból kiderül, hogy az USP13 eltávolítja az ubiquitin tageket az alfa-szinukleinnel. Ennek eredményeként az enzimek nem távolítják el a fehérjét, és felhalmozódik, és mérgező Lewy testeket képez.
A kutatók kimutatták, hogy az USP13 blokkolása a Parkinson-kór egérmodelljeiben eltüntette a Lewy-testeket, és megakadályozta azok újbóli kialakulását is.
Ez azt a felfedezést követte, hogy a Parkinson-kórban szenvedő betegek postmortem agyszövetében magas volt az USP13 szintje.
A csapat megvizsgálta az USP13, az alfa-szinuklein és egy másik, a Parkinson-kórhoz kapcsolódó, parkin nevű fehérje kapcsolatát is.
Az USP13 megakadályozta, hogy a parkin elvégezze a munkáját
A Parkin segíti a fehérjék lebontását a sejtekben. Érzékeli az ubiquitin címkéket, és lebontja a megcímkézett fehérjét. A tudósok összefüggéseket azonosítottak a Parkinson-kór egyes formái és a „parkin-funkció elvesztése” között.
Úgy tűnik, hogy az ubiquitin címkék eltávolításával az USP13 megakadályozza, hogy a parkin alfa-szinukleint küldjön a sejt hulladékkezelési folyamatába.
A Parkinson-kór egérmodelljeinek felhasználásával a csapat kimutatta, hogy mind az alfa-szinuklein címkézése, mind a megsemmisítése megnőtt, ha az egerekből hiányzott az USP13.
Ezekben az egerekben kevesebb volt a dopamin sejtek pusztulása és javult a motoros funkció.
A kutatók most egy olyan USP13 blokkolót akarnak kifejleszteni, amelyet az orvosok egy olyan terápia részeként használhatnak, amely neurodegeneratív betegségek, például Parkinson-kór fehérje-clearance-ét célozza meg.
"A neurotoxikus fehérjék, beleértve az alfa-szinukleint is, ürülése az ubiquitináció és a de-ubiquitinating egyensúlyától függhet."
Xiaoguang Liu, GUMC
