Rheumatoid arthritis: A tudósok megállítják a szövetkárosodást
A rheumatoid arthritisben szenvedők immunrendszere hibás mechanizmusú. Javítása megállíthatja a gyulladást és a szövetkárosodást, amelyet a betegség az ízületeket bélelő és védő szinoviális szövetre gyakorol.
Ezekre a következtetésekre jutottak a kaliforniai Stanford Egyetem Orvostudományi Karának tudósai, miután bemutatták, hogy egy kísérleti vegyület hogyan tudta helyrehozni a rheumatoid arthritis (RA) egérmodelljének hibás mechanizmusát.
A folyóiratban most megjelenő tanulmány Természet immunológia beszámol arról, hogy a kutatók hogyan azonosították a hibát az immunrendszer T-sejtjeiben, és hogyan változtatja meg viselkedésüket.
Cornelia M. Weyand professzor, aki az immunológia és a reumatológia vezetője, a tanulmány vezető szerzője.
Kollégái elmagyarázzák, hogy amint a hibás segítő T-sejtek bejutnak a szinoviális szövetbe, megidézik az agresszív immunsejteket, és kiváltják a normál szinoviális sejtek gyulladását és pusztulását.
Egereken teszteket futtattak emberi szinoviális szövet graftjaival, amelyek gyulladtak, miután az emberekből RA-t segítettek a segítő T-sejtek.
A kísérleti vegyület leállította a hibás mechanizmust az emberi segítő T-sejtekben, és csökkentette gyulladásos hatásukat az egerekben.
A csapat reméli, hogy hamarosan megkezdik a vegyület vagy annak egyik származékának humán klinikai vizsgálatát.
Rheumatoid arthritis és az immunrendszer
Az RA olyan betegség, amely duzzanatot, merevséget és fájdalmat okoz az ízületekben. Egyéb tünetek: hányinger, fáradtság és alkalmi láz.
A betegség 100-ból körülbelül 1-et érint. Bár bármely életkorban sztrájkolhat, idősebb embereknél gyakoribb. Emellett a nőknél nagyobb valószínűséggel alakul ki ez, mint a férfiaknál.
A szakértők nem pontosan tudják, mi okozza az RA-t. Arra a következtetésre jutottak azonban, hogy autoimmun betegségről van szó, amelynek során az immunrendszer ugyanúgy megtámadja az egészséges szöveteket, mint a betegség baktériumait és vírusait.
RA-ban az immunrendszer ismételten megtámadja a szinoviát, amely az ízületek puha bélése, amely megakadályozza a csontok egymástól való kopását.
A synovia pusztulása osteoarthritisben is előfordul. Ebben az esetben azonban a kár az öregedéssel járó kopásból ered.
Az RA-ban fellépő gyulladás károsíthatja a test más részeit is. Megduplázhatja például a szívbetegségek kockázatát.
Prof. Weyand megjegyzi, hogy a meglévő gyógyszerek ugyan enyhíthetik az RA tüneteit, de nem korrigálják a hibás immunsejteket.
Kollégáival megtudta, hogy a hibás segítő T-sejtek belső sejterőforrásaikat az energiatermelésről a „gyulladásos utódok seregének” előállítására terelik.
"Ez a sejtes hadsereg" - magyarázza Weyand professzor - kilép a nyirokcsomókból, utat mutat az ízületi szövetek felé, ott lakik, és kiváltja a gyulladásos károsodást, amely a reumás ízületi gyulladás jellemzője. "
A hibás sejtek eltérítik a glükóz felhasználását
A legutóbbi tanulmány korábbi munkára épít, amelynek során a csoport bizonyos különbségeket figyelt meg egészséges emberek és RA-ban szenvedők T-sejtjeiben.
Például észrevették, hogy RA-ban a segítő T-sejtek alacsony ATP-szinttel rendelkeznek, ami egy molekula, amelyet minden sejtfolyamat energiaegységként használ.
Annak ellenére, hogy alacsony az ATP szintje, az aberrált sejtek glükózt küldenek, hogy segítsenek új sejtanyagokat előállítani, ahelyett, hogy több ATP-t termelnének. Új sejtanyagok gyártása csak további károkat okoz.
Egészséges emberekben a segítő T-sejtek nem viselkednek így. Ennek oka, hogy amikor alacsony ATP-szintet érzékelnek, a glükózt az ATP előállítása felé terelik.
Az a mechanizmus, amely segíti a T-sejteket az alacsony ATP érzékelésében, az AMPK nevű molekulára támaszkodik, amely figyeli az ATP és két fő termék arányát, amelyekre lebontja.
Amikor az ATP és ezek a bomlástermékek aránya egy bizonyos szint alá csökken, az AMPK váltást vált ki, amely a glükózt a sejtanyagok gyártásától az ATP üzemanyag előállításához tereli.
"Ha hideg a házad" - magyarázza Weyand professzor -, a rönköket be kell dobni a kandallóba, nem pedig új ház építésére kell felhasználni a kertedben.
Az ATP ellenőrzésének elmulasztásának oka
A legutóbbi tanulmányban Weyand professzor és csapata feltárta annak okát, hogy az AMPK miért nem figyeli helyesen az ATP-t a segítő T-sejtekben RA-ban szenvedő embereknél.
Meghatározták azt a mechanizmust, amely aktiválja az AMPK-t. A mechanizmusnak, amelynek a lizoszómák felszínén kell végbemennie, az AMPK-hoz kötődő vegyi anyagok kis csoportját foglalja magában.
A lizoszómák kis zsákok a sejtekben, amelyek több különböző szerepet játszanak. Az egyik szerepkörben úgy viselkednek, mint a sejttörmelék újrafeldolgozói. Számos egyéb feladatot is elvégezhetnek a receptorok, enzimek, csatornák és különféle egyéb fehérjék miatt, amelyek külső membránjukon sportolnak.
A lizoszóma egyik szerepe az, hogy lehetővé tegye az AMPK számára, hogy a felszínén egy nagy fehérjekomplexumba illessze be magát. Innentől kezdve az AMPK visszavezetheti a glükózt az ATP előállítására az ATP küszöb alá eső segítő T-sejtekben.
Az új tanulmányhoz Weyand professzor és csapata 155 RA-ban szenvedő és ugyanannyi egészséges ember helper T-sejtjét hasonlította össze. Összehasonlították őket más típusú autoimmun betegségben szenvedő egyének sejtjeivel is.
Megállapították, hogy RA-ban szenvedő, jó egészségi állapotú és más autoimmun betegségben szenvedő T-sejtek mindegyike azonos mennyiségű AMPK-val rendelkezik.
A különbség azonban az volt, hogy az AMPK molekulák a reumás ízületi gyulladást segítő T-sejtekben inaktívak maradtak, és nem jelentek meg a lizoszómák felszínén.
Emellett az RA-ban szenvedő minták AMPK-molekuláinak nem volt megkülönböztethető tulajdonsága, amely az egészséges és más autoimmun mintákban jelen volt. A hátsó részükről hiányoztak a mirisztinsavmolekulák.
A mechanizmus javítása
A kutatók megállapították, hogy a rheumatoid arthritis segítő T-sejtek az NMT1 enzim jóval alacsonyabb szintjét is tartalmazzák. Ez az enzim segíti a mirisztinsav kapcsolódását a fehérjék hátsó végein.
További vizsgálat után a csoport megállapította, hogy a mirisztinsav „farkai” segítenek az AMPK-t a lizoszómák felszínére rögzíteni.
Amikor a kutatók megnövelték az NMT1 szintjét a reumás helper T-sejtekben, azt találták, hogy a sejtek kevesebb gyulladásos molekulát választanak ki.
Végül a csapat felfedezte, hogy az A769662 kísérleti vegyület akkor is aktiválhatja az AMPK-t, ha valójában nincs rögzítve egy lizoszóma felületre.
A vegyület „megfordította” a rheumatoid arthritis segítő T-sejtek gyulladásos kibocsátását az egér modellben. Csökkentette a segítő T-sejtek hajlandóságát arra, hogy „behatoljanak és károsítsák az egerek emberi szinoviális szövetét”.
„Tudjuk, hogy ezek az immunsejtek hogyan táplálják rossz viselkedésüket. És most megmutattuk, hogy megfordíthatjuk ezt a viselkedést, és ezeket a sejteket úgy viselkedhetjük, ahogy kellene. "
Prof. Cornelia M. Weyand
