Leukémia: A gének befolyásolják, hogy az emberek hogyan reagálnak a terápiára?
Az akut mieloid leukémia vagy a csontvelőt érintő rák gyors ütemben halad. Ennek okait még nem ismerjük jól. Az ilyen típusú leukémia általános kezelése a kemoterápia, de néhány ember jobban reagál rá, mint mások. Egy új tanulmány elmagyarázza, miért van ez.
Egy friss tanulmány szerint - amelynek megállapításai most megjelennek a folyóiratban JCI Insight - az akut myeloid leukémia (AML) kemoterápiás megközelítésének válaszaránya 40–70 százalék.
Azonban „a betegek több mint fele 3 éven belül visszaesik”.
Mi készteti egyes személyeket arra, hogy jobban reagáljanak a kezelésre, és kinek a terápiája következtében ritkábban fordul elő visszaesés?
Az első tanulmány szerzője, Dr. Irum Khan és munkatársai a Chicagói Illinoisi Egyetemről (UIC) arról számoltak be, hogy az AML-ben diagnosztizált emberek körülbelül egyharmadának van egy NPM1 nevű gén specifikus változata, és ezeknek az embereknek van jobb válasza kezelésre.
Tanulmányukban a kutatók megmutatták, hogy az NPM1-mutáció milyen előnyökkel jár az AML-ben szenvedő emberek számára, és megvitatják, hogy eredményeik hogyan vezethetnek jobb, hatékonyabb terápiához ebben az állapotban.
Kulcsfontosságú genetikai mutáció
Mint a kutatók kifejtik, az NPM1 génmutáció és a javult válaszarány közötti összefüggést Andrei Gartel, az UIC kutatója és munkatársai észlelték először a korábbi tanulmányokban.
Az NPM1 az azonos nevű fehérjét kódolja, amely viszont szabályozza egy másik FOXM1 néven ismert fehérje aktivitását és befolyásolja annak helyzetét. Általában az NPM1 fehérje a sejtek magjaiban tartja a FOXM1-et.
A rákos sejtekben ez lehetővé teszi a FOXM1 számára bizonyos onkogének vagy olyan gének aktiválását, amelyek aktívaként szerepet játszanak a rák növekedésében. Azok a személyek, akiknek magas a FOXM1 szintje, a kezelés után gyakran gyengébb eredményeket látnak.
Azonban az NPM1 gén specifikus mutációval rendelkező egyéneknél az FOXM1 „kiszorul” a sejtmagból - ahol befolyásolhatja a génaktivitást - és a citoplazmába, biztosítva ezzel, hogy ez a fehérje „izolálva” legyen és képtelen legyen kölcsönhatásba lépni onkogének.
Ez azt jelenti, hogy az NPM1 génmutációval rendelkező emberek jobban reagálnak a kemoterápiára, valamint jobb hosszú távú eredményeket tapasztalnak.
Ezen eredmények miatt az UIC kutatói feltételezték, hogy ha az AML-ben szenvedő betegeknél megcélozhatják és blokkolhatják a FOXM1-et, akiknek nincs jótékony NPM1 génváltozata, akkor képesek lehetnek javítani ezen egyének kemoterápiára adott válaszait.
Hogyan befolyásolja az egyik fehérje a prognózist
Az új tanulmányban Khan, Gartel és munkatársai úgy döntöttek, hogy közelebbről megvizsgálják az NPM1 és a FOXM1 fehérje mechanizmusait AML esetén. Először 77 olyan ember csontvelősejtjeinek mintáit gyűjtötték és elemezték, akiknél diagnosztizálták ezt az állapotot.
A kutatók elemzése megerősítette, hogy a FOXM1 sejtmagokban való jelenléte a kemoterápiára adott gyengébb reakcióval társult.
„Amikor utána néztük a betegek orvosi dokumentációját, azt láttuk, hogy azoknak, akiknek FOXM1-je jelen van a rákos sejtjeik magjában, rosszabb a kezelési eredmény, magasabb a kemoterápiás rezisztencia és alacsonyabb a túlélési arány azokhoz a betegekhez képest, amelyekben a FOXM1 nincs jelen a magban . ”
Dr. Irum Khan
Ezeket az eredményeket a leukémia egérmodelljében is tesztelték, rágcsálókkal több FOXM1 termelésére tervezték, ami serkentené ennek a betegségnek a kialakulását.
Amikor ezeket az egereket citarabinnal kezelték, egy kemoterápiás gyógyszerrel, amelyet gyakran alkalmaznak az AML-terápiában, a kutatók észrevették, hogy ezek az állatok kevésbé jól reagálnak a kezelésre, összehasonlítva a leukémiás, de normális FOXM1-szintű rágcsálók kontrollcsoportjával.
"Megállapításunk arra utal, hogy a FOXM1 túlzott expressziója közvetlenül kemorezisztenciát [kemoterápiával szembeni rezisztenciát] vált ki, ami megegyezik azzal, amit a betegek FOXM1 szintjének és kezelési eredményeinek elemzésében láttunk" - mondja Khan.
A jobb terápia keresése
Végül a kutatócsoport in vitro kísérleteket végzett AML-sejteken, hogy tesztelje egy új gyógyszer - az ixazomib hatásosságát, amelyet jelenleg a myeloma multiplex - egyfajta vérrák - kezelésére alkalmaznak a myeloid leukémia kezelésében.
A kutatók úgy látták, hogy az ixazomib ígéretet mutatott, különösen azért, mert blokkolta a sejtek FOXM1 aktivitását.
Továbbá, amikor Khan és munkatársai az AML-sejteket ixazomibdal és kemoterápiás gyógyszerekkel kezelték, amelyeket általában a mieloid leukémia kezelésére használnak - mint például a citarabin és az antraciklinek -, a rákos sejtek sokkal nagyobb arányban pusztultak el, mint amikor csak a szokásos kemoterápiát alkalmazták.
"Az ixazomib" - magyarázza Gartel - "szinergizált kemoterápiás választ váltott ki, amikor a szokásos kemoterápiához adták", hozzátéve: "Úgy gondoljuk, hogy ezt az ixazomib okozza, amely gátolja a FOXM1 aktivitását."
Viszont Khan hangsúlyozza, hogy „[itt] valódi kielégítetlen igény van új módszerekre a kemoterápiával szembeni ellenállás megkerülésére, amellyel azok a betegek gyakran szembesülnek, akiknek nincs ilyen előnyös mutációja”.
Ezért a kutatók arra törekszenek, hogy tovább teszteljék új kombinált gyógyszerstratégiájukat abban a reményben, hogy a jövőben képesek lesznek alkalmazni azokat az AML-ben szenvedő egyénekre, akik a rendszeres kezelésekre rosszul reagálnak.
"Azoknak a gyógyszereknek, amelyek elnyomják a FOXM1-et a szokásos kezeléssel kombinálva, mint például az ixazomib, jobb eredményeket kell elérniük" - mondja Khan -, de ennek az elméletnek a bizonyításához végső soron klinikai vizsgálatokra lesz szükség. "
