A tudósok felfedezik az öregedésgátló képességeket a régi gyógyszerekben
Klinikai vizsgálatok folynak annak tesztelésére, hogy a rapamicin, egy gyógyszer, amely évtizedek óta immunszuppresszorként működik, képes-e kezelni a rákot és a neurodegenerációt is. A tudósok öregedésgátló tulajdonságainak feltárásában is érdekeltek.
A rapamicin nevét Rapa Nuiről kapta, amely a Húsvét-sziget őshonos kifejezése. Az 1960-as években a tudósok új antimikrobiális szereket kerestek a szigetre. Megállapították, hogy a sziget talaja olyan baktériumokat tartalmaz, amelyek „figyelemre méltó gombaellenes, immunszuppresszív és daganatellenes tulajdonságú vegyületet” tartalmaznak.
Sok éven át a tudósok azt hitték, hogy a rapamicin hatásának nagy részét azáltal fejti ki, hogy blokkolja a rapamicin (mTOR) megfelelően elnevezett mechanisztikus célpontját. Arra is gyanakodtak, hogy a gyógyszer nemcsak ezen a sejtjelzési útvonalon működhet.
A rapamicin második sejtcéljának feltárásával egy nemrégiben készült tanulmány értékes betekintést nyújt a gyógyszer mint neuroprotektív, öregedésgátló szer potenciáljába.
A második cél egy átmeneti receptor potenciális mukolipin 1 (TRPML1) nevű fehérje. Úgy tűnik, hogy a TRPML1 megcélzása újrahasznosítási folyamatot ösztönöz, amely megakadályozza a sejtek eltömődését a hulladék anyagokkal és a hibás fehérjékkel.
A hibás fehérjék sejtekben való felhalmozódása jellemző az öregedésre. Ez az Alzheimer, a Parkinson és más neurodegeneratív betegségek ismertetőjegye is.
A tanulmány az Ann Arbor-i Michigani Egyetem és a kínai Zhejiang Műszaki Egyetem kutatóinak munkája. Nemrégiben számoltak be eredményeikről PLOS Biológia papír.
A tanulmány fő kutatója Haoxing Xu, aki laboratóriumot felügyel a Michigan Egyetem Molekuláris, Sejt- és Fejlődésbiológiai Tanszékén.
"A rapamicin új célpontjának azonosítása betekintést nyújt a rapamicin következő generációjának kifejlesztésébe, amelynek specifikusabb hatása lesz a neurodegeneratív betegségekre" - mondja Wei Chen, a vezető tanulmány szerzője, aki Xu laboratóriumában dolgozik.
Rapamicin és autofágia
A rapamicin felfedezése óta az immunszuppresszorként való felhasználása kiterjedt a szervátültetések immun kilökődésének megakadályozásától a koszorúereket nyitó sztentek bevonatáig.
Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) számos rapamicin-származékot vagy „rapalogot” is jóváhagyott klinikai vizsgálatokra, hogy értékeljék azok hatékonyságát a rákos sejtek célzásában és a neurodegeneratív betegségek kezelésében. Emellett emlősökön, legyeken és más szervezeteken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a rapamicin meghosszabbíthatja az élettartamot.
Amikor a rapamicin blokkolja az mTOR-t, leállítja a sejtek növekedését. Ezért érdekli a gyógyszerfejlesztőket a rákellenes szerekben rejlő lehetőség, mert a sejtek kontrollálatlan növekedése a rák elsődleges jellemzője.
Az mTOR blokkolása azonban mozgásba hozza az autofágiát is. Az autofágia egy másik sejtfolyamat, amely megtisztítja és újrahasznosítja a sérült sejtösszetevőket és fehérjéket, amelyek rossz alakúak és nem működnek megfelelően.
Az autofágia a lizoszómának nevezett sejt-újrafeldolgozó rekeszektől függ, hogy a hulladékokat molekuláris építőelemekké bontsák, amelyeket a sejt újra felhasználhat.
"A lizoszóma fő feladata a sejt egészséges állapotának fenntartása, mert lebontja a sejtben található káros anyagokat" - magyarázza Xiaoli Zhang, a társ-vezető tanulmány szerzője, aki szintén Xu laboratóriumában dolgozik.
„Stresszhelyzetekben - teszi hozzá - az autofágia […] a sejtek túléléséhez vezethet a diszfunkcionális komponensek lebontásával és a sejtek építőköveinek, például aminosavak és lipidek biztosításával.”
TRPML1 és lizoszómák
A TRPML1 egy fehérje, amely a lizoszómák felületén helyezkedik el, és a kalciumionok csatornájaként működik. Jeleket közvetít, amelyek vezérlik a lizoszómák működését.
A csapat egy „lizoszóma tapaszszorítóval” vizsgálta a TRPML1 szerepét. Ez a rendkívül kifinomult technika lehetővé teszi a kutatók számára a csatorna működésének megfigyelését. A csapat tanulmányában emlős- és emberi sejtkultúrákat használt.
A tapaszbilincs segítségével a csapat megmutathatta, hogy a rapamicin képes volt megnyitni a TRPML1 csatornát a sejtek lizoszómáiban az mTOR-tól függetlenül. Nem számított, hogy az mTOR aktív vagy inaktív; a hatás ugyanaz volt.
A kutatók azt is megállapították, hogy a rapamicin nem képes kiváltani az autofágia sejtekben, amelyekből hiányzik a TRPML1. Ez azt mutatta, hogy a rapamicinnek TRPML1-re van szüksége az autofágia fokozásához.
A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy „a TRPML1 további [rapamicin] célként történő azonosítása, függetlenül az mTOR-tól, a mechanikusabb megértéshez vezethet a [rapamicin] sejttisztulásra gyakorolt hatásaiban.”
"Úgy gondoljuk, hogy a lizoszomális TRPML1 jelentősen hozzájárulhat a rapamicin neuroprotektív és öregedésgátló hatásához" - mondja Chen.
„E csatorna nélkül neurodegenerációt kapsz. Ha stimulálja a csatornát, az anti-neurodegeneráció. "
Haoxing Xu
