Rák: Miért kell javítani a kábítószer-tesztelésen
A kutatók folyamatosan fejlesztenek új gyógyszereket a rák elleni küzdelem érdekében, és bár egyesek valóban hatékonyak, mások soha nem teljesítik ígéretüket. Egy új tanulmány most megmagyarázza, hogy sok rákellenes gyógyszer miért nem működik úgy, ahogyan a fejlesztőik gondolják. De a problémán belül rejlik a megoldás is.
A rák világszerte emberek millióit érinti, és egyes esetekben nem reagál azokra a terápiás formákra, amelyeket az orvosok általában előírnak.
Ezért a kutatók egyre hatékonyabb gyógyszereket keresnek, amelyek megállíthatják a rákot. Néha ezek az új terápiák megfelelnek fejlesztőik elvárásainak, míg máskor elmaradnak.
Amint a továbbfejlesztett rákellenes gyógyszerek keresése folytatódik, egy új tanulmány felfedezte, hogy sok új gyógyszer, amely működik, gyakran más mechanizmusokat céloz meg, mint amelyeket a tudósok szántak nekik.
Ez megmagyarázhatja azt is, hogy sok új gyógyszer miért nem működik.
A megállapítás a New York-i Cold Spring Harbour Laboratory tudóscsoportjától származik, akik eredetileg egy másik kérdés tanulmányozására vállalkoztak. Jason Sheltzer, Ph.D., és a csapat eredetileg meg akarta azonosítani azokat a géneket, amelyek alacsony túlélési arányokkal voltak összefüggésben a rákos betegek körében.
De ez a munka arra késztette őket, hogy találjanak valamit, amire nem számítottak: hogy a MELK, egy korábban a rák növekedésével összefüggő fehérje, nem befolyásolja a tumor progresszióját.
Mivel a rákdaganatok magas MELK-szintet tartalmaznak, a kutatók úgy gondolták, hogy a rákos sejtek ezt a fehérjét szaporodásra használják. Úgy gondolták, hogy a MELK termelésének leállításával ez a tumor növekedését is lelassítja.
Sheltzer és munkatársai azonban úgy találták, hogy ez nem igaz. Amikor speciális génszerkesztő technológiát (CRISPR) alkalmaztak a MELK termelést kódoló gének „kikapcsolására”, kiderült, hogy ez nem befolyásolja a rákos sejteket, amelyek folyamatosan növekednek, mint korábban.
Ha egy olyan terápiás célpont, amelyről a kutatók úgy gondolták, hogy annyi ígéretet tettek, nem úgy működne, ahogy a tudósok várták, igaz lehet ez más terápiás célpontokra is? "Az volt a szándékom, hogy megvizsgáljam, hogy a MELK eltérés-e" - jegyzi meg Sheltzer.
Hamis helyiségek az új gyógyszerek számára?
A jelenlegi tanulmányban - amelynek eredményei megjelennek a folyóiratban Tudomány Translational Medicine - Sheltzer és munkatársai megvizsgálták, hogy 10 új gyógyszer ismertetett „hatásmechanizmusa” pontosan tükrözi-e a gyógyszerek működését.
A kutatók mind a 10 gyógyszert klinikai vizsgálatok során tesztelték, körülbelül 1000 önkéntes segítségével, akik mindegyikén rákdiagnózist kaptak.
"Sok ilyen gyógyszer ötlete az, hogy blokkolják a rákos sejtekben egy bizonyos fehérje működését" - magyarázza Sheltzer.
„És amit megmutattunk, hogy ezeknek a gyógyszereknek a többsége nem úgy működik, hogy blokkolja a fehérje működését, amelyet beszámoltak róla. Tehát erre gondolok, amikor a hatásmechanizmusról beszélek - folytatja Sheltzer.
A kutató azt is javasolja, hogy "[valamilyen értelemben ez a generáció technológiájának története". A kutatók elmagyarázzák, hogy mielőtt a génszerkesztő technológia a fehérjetermelés leállításának szélesebb körű eszközévé vált, a tudósok olyan technikát alkalmaztak, amely lehetővé tette számukra az RNS-interferencia kezelését.
Ez egy biológiai folyamat, amelynek révén az RNS-molekulák segítenek szabályozni a specifikus fehérjék termelését. A kutatók azonban kifejtik, hogy ez a módszer kevésbé megbízható, mint a CRISPR technológia alkalmazása. Ezenkívül leállíthatja az eredetileg tervezett fehérjék termelését.
Tehát a csapat a CRISPR segítségével tesztelte a gyógyszerek hatásmechanizmusának pontosságát. Egy kísérlet során egy vizsgált gyógyszerre összpontosítottak, amelynek célja a „PBK” nevű fehérje termelésének gátlása.
Az eredmény? "Kiderült, hogy ennek a PBK-val való interakciónak semmi köze nincs ahhoz, hogy valójában hogyan öli meg a rákos sejteket" - mondja Sheltzer.
A valódi hatásmechanizmus megtalálása
A következő lépés annak kiderítése volt, hogy mi a gyógyszer tényleges hatásmechanizmusa. Ehhez a kutatók vettek néhány rákos sejtet, és nagy koncentrációban kitették őket az állítólagosan PBK-ra ható gyógyszerre. Ezután lehetővé tették a sejteknek, hogy alkalmazkodjanak és kialakuljon rezisztencia az adott gyógyszerrel szemben.
„A rák genomikailag nagyon instabil. Ezen eredendő instabilitás miatt az edény minden rákos sejtje különbözik a mellette lévőtől. Az a rákos sejt, amely véletlenszerűen szerez genetikai változást, amely blokkolja a gyógyszer hatékonyságát, ott sikerül, ahol a többiek megölik ”- magyarázza Sheltzer.
„Ezt ki tudjuk használni. A genetikai változás azonosításával [is] azonosíthatjuk, hogy a gyógyszer hogyan ölte meg a rákot ”- folytatja.
A kutatók megállapították, hogy az általuk alkalmazott rákos sejtek úgy alakultak ki a gyógyszerrel szembeni rezisztenciájukban, hogy egy másik fehérjét termelő gén mutációját fejlesztették ki: a CDK11-et.
A mutációk azt jelentették, hogy a gyógyszer nem befolyásolhatja a fehérje termelését. Ez arra utalt, hogy a PBK helyett a CDK11 lehet a vizsgált gyógyszer valódi célpontja.
"Sok olyan gyógyszer, amelyet emberi daganatos betegeknél tesztelnek, tragikusan nem segít a rákos betegek kezelésében" - jegyzi meg Sheltzer. Hozzáteszi, hogy ha a tudósok megváltoztatják a preklinikai vizsgálatok elvégzésének módját, pontosabb megismerést nyerhetnek a kábítószerek működéséről, és kinek segítenek a legvalószínűbb módon.
„Ha ezt a fajta bizonyítékot rendszeresen összegyűjtik, mielőtt a gyógyszerek belépnének a klinikai vizsgálatokba, akkor képesek lennénk jobb munkát végezni, ha a betegeket olyan terápiákra osztanánk, amelyek nagy valószínűséggel valamilyen előnyt jelentenek. Ezzel a tudással úgy gondolom, hogy jobban teljesíthetjük a precíziós gyógyszer ígéretét. ”
Jason Sheltzer, Ph.D.
