Két létező gyógyszerrel végzett kettős támadás elpusztítja a tüdőrákot
A feltörő kutatások arra a következtetésre jutottak, hogy két létező gyógyszer alkalmazása sikeresen kezelhet bizonyos tüdőrákokat. A tanulmány mélyen elmélyül a tüdődaganatok molekuláris túlélési készletében.
A tüdőrák ma a rákos halálok legfőbb oka az Egyesült Államokban, és évente csaknem 160 000 halálesetet okoz.
Sokakat a KRAS onkogén hajt. A KRAS elengedhetetlen gén, de mutáns formájában fontos lépés a rák számos típusának kialakulásában.
Több mint 30 éve a KRAS onkogén a kutatás középpontjában áll. A fogak eltávolításának megtalálása kulcsfontosságú lenne számos rák kezelésében.
Ennek az erőfeszítésnek a részeként, ahelyett, hogy közvetlenül a gént célozták volna meg, egyes tudósok a hibás génhez kapcsolódó utakra összpontosítottak.
Az érdeklődés egyik útja az inzulinra és az inzulinszerű növekedési faktor-1-re (IGF-1) koncentrálódik. Ez az út segít szabályozni a tápanyagok felvételét a sejtbe, biztosítva a növekedéshez szükséges energiát és nyersanyagokat.
Ha a daganatos sejt üzemanyag-ellátása megszakadhat, akkor a tovább menetelés megszakadhat. Az azonban nem világos, hogy a KRAS onkogének támaszkodnak-e erre az útra, és a klinikai vizsgálatok során az eredmények nem voltak biztatóak.
Valójában egy egereken végzett vizsgálat azt találta, hogy a tüdődaganatok valójában agresszívebbé váltak, miután az utat elnyomták.
A KRAS-hoz kapcsolódó utak megtámadása
A Massachusetts-i Bostoni Gyermekkórház egyik csapata új megközelítést alkalmazott. A fent említett egérvizsgálatban az inzulin / IGF-1 jelátviteli út csak részben záródott le. A legújabb tanulmányban azonban egy genetikai technikát alkalmaztak, amely teljesen leállította.
Ehhez a tudósok keresztezték a genetikailag módosított egerek két törzsét. Az első a KRAS által vezérelt tüdőrák jól használható modellje, a másik a cukorbetegség vizsgálatára használt egér, amelyből hiányzik az inzulin / IGF-1 jelátvitel.
A diabéteszes egér modellben az inzulin / IGF-1 útvonalat két gén: Irs1 és Irs2 törlése oldja meg. Ezek „adapter” fehérjéket kódolnak, amelyek elengedhetetlenek az inzulin / IGF-1 út gördülékeny működéséhez.
„Vizsgálatunk erőteljes módon blokkolja az inzulin / IGF-1 jelátvitelt, és egy régóta fennálló kérdéssel foglalkozik a KRAS-mutáns tüdőrákban. A genetika alkalmazásával az eredmények meggyőzőbbek lehetnek. ”
Senior tanulmány szerző Nada Kalaany, Ph.D., a Harvard Medical School adjunktusa, Boston, MA
Új modelljük segítségével a tudósok kimutatták, hogy a két adapterfehérje elnyomásával az inzulin / IGF-1 jelátvitel blokkolódik, és a tüdődaganatok jelentősen elnyomódnak:
"Ebben a tüdőrákos modellben szinte minden állat általában 15 héten belül elpusztul a KRAS aktiválása után" - mondja Kalaany. "De azok, akik mind az Irs1-et, mind az Irs2-t elvesztették, teljesen rendben voltak - 10-15 hetesen szinte nem láttunk daganatot."
Ez a megállapítás azért fontos, mert az inzulin / IGF-1 jelátvitelt blokkoló gyógyszerek már használatban vannak és szabadon hozzáférhetők.
Az eredményeket ezen a héten teszik közzé a A Nemzeti Tudományos Akadémia közleményei. Bár az előzetes eredmények bizakodóak, a kutatók tudták, hogy még több munka vár ránk; a rák egy összetett, folyamatosan morfondírozó betegség, amely rettentő készséggel jár az orvosi beavatkozások kijátszására.
Outfoxing tüdőrák
Annak megfigyelésére, hogy a rákos sejtek képesek voltak-e eljutni ezen az új akadályon, a csapat hagyta, hogy az állatok tovább éljenek, hogy lássák, mi következik ezután.
Mint Kalaany kifejti: „[S] eléggé, körülbelül 16 hetesen elkezdtünk néhány daganatot látni. Tehát azt kérdeztük, ezek a tumorsejtek hogyan tudták legyőzni az Irs1 és az Irs2 veszteségét? "
A választ az esszenciális sejtek építőköveinek szintjén találták meg: aminosavak. Az adaptív fehérjék hiányában szenvedő daganatos sejtek nem tudták az aminosavakat a sejtjeikbe mozgatni, annak ellenére, hogy a sejten kívül rengeteg mennyiség volt jelen.
"A növekedési tényezők, például az IGF-1, megmondják a sejteknek, hogy a tápanyagok körül vannak" - mondja Kalaany. "Tehát amikor elnyomja a jelátvitelüket, a daganatsejtek nem veszik fel az aminosavakat, és azt hiszik, hogy éheznek."
"De azt tapasztaltuk, hogy a daganatsejtek képesek ezt kompenzálni és aminosavak előállítása céljából lebontani saját fehérjeiket."
Tehát a KRAS által vezérelt daganatok kihajítottak egy görbét: ismét kitalálták a megoldást. Azáltal, hogy lebontják magukat - az autofágia néven ismert folyamatban -, elő tudják állítani a boldoguláshoz szükséges alapanyagot.
A kutatók azonban egy lépéssel előrébb jártak.
A rák feje a hágónál
A fehérje lebontását gátló gyógyszerek már elérhetők. Ide tartozik a klorokin, amely jelenleg számos rákellenes gyógyszeres kísérletben vesz részt, és a bortezomib, amely blokkolja a proteaszómákat (fehérjebontó struktúrákat), és amelyet már a mielóma kezelésére alkalmaznak.
A támadás két ágának összevonásakor az eredmények több mint biztatóak voltak. Megállapították, hogy az Irs1 és az Irs2 hiányos daganatos sejtek nem nőnek jól, és amikor az inhibitorokat hozzáadták, a növekedés szinte teljesen leállt.
Most további vizsgálatokra lesz szükség annak megértéséhez, hogy ez a két gyógyszertípus kölcsönhatásba léphet a betegben. Ez azonban jelentős áttörést jelent, és a kutatók örömmel veszik át a következő szakaszba.
"Munkánk megpróbálja azonosítani az anyagcsere-függőségeket és a daganatok sebezhetőségét" - mondja Kalaany. "Ha azonosítunk munkatársakat, szívesen végeznénk egy nem kissejtes tüdőrák klinikai vizsgálatát, amelyben az IGF-1 inhibitorokat autofágia inhibitorokkal vagy proteaszóma inhibitorokkal kombinálják."
A daganatos sejtek túlélőkészletének minden részének töréspontig történő tesztelésével a kutatók egy napon legyőzik a rákot.
