Az újonnan létrehozott vegyület fokozza a rákellenes immunitást
A tudósok megtalálhatták a módját a szervezet „természetes gyilkos T-sejtjeinek” aktiválására a rák elleni küzdelemben. Az eredmények hatékonyabb kezelésekhez vezethetnek, amelyek megakadályozzák a rák terjedését.
Az új tanulmány - most megjelent a folyóiratban Sejtkémiai biológia - Amy Howell kémiaprofesszor vezette a Connecticuti Egyetemen, Mansfieldben.
Howell professzor és csapata évek óta keresett egy vegyületet, amely aktiválná az emberi immunsejteket, Invariant natural killer T (iNKT) sejteknek.
Az iNKT sejtek kulcsfontosságú muníciót adnak immunrendszerünknek a fertőzések elleni küzdelemben, de olyan betegségek ellen is, mint a rák, a lupus és a sclerosis multiplex.
Régebbi vizsgálatok kimutatták, hogy bizonyos vegyületek aktiválhatják az iNKT sejteket egerekben, stimulálva egy másik típusú immunsejt, az úgynevezett citokinek válaszát.
Eddig azonban hasonló teljesítmény elérése az emberi sejtekben elkerülte a tudósokat - részben azért, mert az iNKT sejtek aktiválása különféle citokineket szabadított fel: egyesek stimulálták az immunválaszt, míg mások gátolták.
De most a kutatók megtalálták a módját ennek a rejtélynek, mivel kifejezetten úgy tervezték meg a vegyületet, hogy az ne váltson ki ellentmondásos immunreakciót.
A vegyület neve AH10-7. Howell professzor azt mondja róla: "Ezen a területen az egyik cél olyan vegyületek azonosítása volt, amelyek elfogultabb vagy szelektívebb választ váltanak ki az iNKT sejtekből, és képesek voltunk beépíteni az AH10-7-be olyan funkciókat, amelyek ezt megtették."
Az AH10-7 akkor sikeres, ahol mások megbuktak
Az új vegyület úgy lett megtervezve, hogy szelektíven csak egy bizonyos daganattal küzdő citokint: Th1 citokint céloz meg.
A kutatók évtizedek óta próbálják ezt elérni, korábbi tanulmányok bizonyítják, hogy az úgynevezett α-GalCer ligandumok szintetikus változata - vagyis az autoimmun válaszokat szabályozó ligandumok és immunrendszerünk válasza a daganatokra - képes küzdeni az egerek daganataival szemben.
A vegyület hatékony szintetikus változatának elkészítése az emberek számára Howell professzor és csapata két fő változtatást hajtott végre rajta.
Mindenekelőtt egy hidrocinnamoil-észtert adtak a ligandumban lévő cukorhoz, amely stabilizálta és fokozta az iNKT sejtek aktiválási képességét az antigénmolekulák felületéhez közel tartva.
Másodszor megváltoztatták a molekula bázisát, amely a vegyületet kizárólag a Th1 citokinek célpontjává tette.
Mindkét változás szinergikusan hatott a vegyület hatékonyabbá tételére az emberi iNKT sejtek aktiválásában - magyarázza Howell professzor.
Az AH10-7 egerekben működik, ember-szerű sejtekkel
Jérôme Le Nours, az ausztráliai Melbourne-i Monash Egyetem szerkezeti biológusa, a megfelelõ tanulmány szerzõje elmagyarázza azt a technológiát, amelyet a vegyület munkájában láttak.
"Azáltal, hogy a molekuláris komplex kristályos formáját nagy intenzitású röntgensugárnak tettük ki az ausztrál szinkrotronon" - mondja Le Nours -, részletes 3D képet kaphattunk az invariáns természetes gyilkos molekuláris kölcsönhatásáról. T-sejt receptor és AH10-7. ”
„Ez lehetővé tette számunkra, hogy meghatározzuk azokat a strukturális tényezőket, amelyek felelősek az AH10-7 képességéért az iNKT sejtek aktiválásában. Ez az értékes meglátás még hatékonyabb anti-metasztatikus ligandumok kialakulásához vezethet "- teszi hozzá.
Végül a kutatók a vegyületet egerekben is tesztelték, amelyeket genetikailag módosítottak az emberi iNKT sejtek válaszának megismétlésére. Az AH10-7 sikeresen megakadályozta a melanoma sejtek növekedését és terjedését.
José Gascón, a tanulmány társszerzője, a Connecticuti Egyetem kémiai docense összefoglalja az eredményeket.
"Egy új vegyületet szintetizáltunk, biológiai adatokkal bizonyítottuk hatékonyságát, és röntgenkristályográfia és számítási elemzés segítségével többet tudtunk meg a fehérjékkel való kölcsönhatásairól."
"Protokollokat biztosítunk, hogy más tudósok racionálisan megtervezhessék a kapcsolódó molekulákat, amelyek a kívánt válaszokat kiváltják az iNKT sejtekből" - teszi hozzá.
