Egy enzim célzása rákot, cukorbetegséget és elhízást kezelhet
Egy kulcssejt enzim molekuláris akrobatikájának feltárása új kezelésekhez vezethet a rák és az anyagcsere-betegségek, például az elhízás és a cukorbetegség szempontjából.
A sejtenzimet PI3KC2A-nak hívják, és bár a tudósok tudták, hogy sok kulcsfontosságú sejtfunkciót irányít, továbbra sem voltak biztosak a részletes szerkezeti mechanizmusokban.
Egy dolgot tudtak, hogy az enzim szabályozza, hogy mi történik a sejtmembránokon, amikor külső jeleket kapnak.
Azt is tudták, hogy ez irányítja, hogy a jelek hogyan befolyásolják a sejt belsejében található létfontosságú folyamatokat.
Ezek a folyamatok szabályozzák többek között azt, hogy a sejtek hogyan növekednek, osztódnak és differenciálódnak.
Most egy új lap, amely megjelenik a folyóiratban Molecular Cell először írja le, hogyan változik a sejtenzim a sejten belüli inaktív állapotból a sejtmembrán aktív állapotává.
A németországi berlini Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) kutatói a svájci Genfi Egyetem munkatársaival együtt egy ideje vizsgálják a PI3KC2A-t.
Új munkájuk korábban ismeretlen tényeket tár fel a kulcsfontosságú sejtmechanizmusról, az úgynevezett „receptorfelvételről”. Az ezt a mechanizmust magában foglaló folyamatok megszakadása olyan betegségekre vonatkozik, mint a rák, a cukorbetegség és más anyagcserezavarok.
Az egyik vezető tanulmány szerzője, Prof. Volker Haucke, az FMP szerint azt mondják, hogy eredményeik „közvetlen célpontot jelenthetnek a terápiák számára”.
A sejtmembránok dinamikus rendszerek
A sejtmembránok sokkal többet tesznek, mint a sejtek tartalmának összetartása. Ha csak ennyit tettek, nem lennének több, mint inert bőrök; de jobban megnézve kiderül, hogy dinamikus rendszerekről van szó, amelyek szorosan ellenőrzik a vegyi anyagok bejutását a cellába és a cellából.
A sejtmembrán szerkezetét „lipidek tengereként” írták le, amelyek úszó fehérjehalmazokat tartalmaznak, amelyek szabályozzák a membrán „szelektív permeabilitását”.
A lipidek, amelyek zsírszerű molekulák, szintén aktívak a permeabilitási folyamatban. „Molekuláris kapcsolóként” működnek a kémiai jelek kaszkádjainál, amelyek bekapcsolódnak a sejtek belsejében. Ezen kaszkádok közül sok vezérli az alapvető funkciókat, például a sejtek növekedését, osztódását és differenciálódását.
Az olyan enzimeknek, mint a PI3KC2A, szerepük van a molekulakapcsolóként működő lipidek termelésében. Ezért a célzásuk módjának megtalálása olyan gyógyszerekhez vezethet, amelyek beavatkozhatnak ezekbe a folyamatokba.
Például a sejtdifferenciálás kulcsfontosságú az új erek kialakulásához, vagy az angiogenezishez, amely kulcsfontosságú lépés a tumor növekedésében.
Receptorfelvétel
Korábbi munkájuk során a tudósok már sokat felfedeztek a PI3KC2A-t érintő folyamatok szerkezeti és sejtbiológiájáról, beleértve annak receptorfelvételben betöltött szerepét is.
Megállapították például, hogy a sejten kívülről származó ligandumok vagy külső kémiai jelek stimulálják az enzimet azáltal, hogy kötődnek a felszíni fehérjékhez, az úgynevezett receptorokhoz. Az ilyen ligandumok közé tartoznak az inzulin és a növekedési faktorok, amelyek a sejtek belsejében jelátviteli kaszkádokat váltanak ki.
Miután aktiválódott, a PI3KC2A lehetővé teszi az endocitózisnak nevezett folyamatot, amelyben kis zacskók vagy vezikulák hordozzák a „ligandumhoz kötött receptorokat” a sejt belsejébe.
A sejtbe jutva a ligandumhoz kötött receptorok kiváltják a jelátviteli kaszkádokat, amelyek vezérlik a kulcsfontosságú sejtfunkciókat.
Az új tanulmány azért jelentős, mert feltárja azokat a részletes változásokat, amelyeken a PI3KC2A keresztül megy a folyamat minden lépésében.
Az aktív enzim „kibontja a karját”
Haucke professzor elmagyarázza, hogy az egyik dolog, amit felfedeztek, az az, hogy amikor a sejtenzim vagy a kináz inaktív és a sejt belsejében nyugszik, akkor úgy tűnik, hogy „feltekeredik, mintha„ karjait ”maga köré tekerné.
Kollégáival azt is megállapította, hogy az enzim csak akkor válik aktívvá, ha a sejtmembrán két komponense ugyanabban a helyen van egyszerre.
„Amikor ez megtörténik - mondja -, a kináz kibontja„ karjait ”, és mindegyik„ kar ”a két alkotóelem egyikéhez kötődik.”
Néhány másodperccel ezután a folyamat beindul. Az enzim sok lipidjelző molekulát kezd el gyártani, amelyek ezután kiváltják az „aktivált jelátviteli receptorok felvételét” a sejt belsejébe. Viszont elindítják azokat a kaszkádokat, amelyek szabályozzák a sejtek növekedését, osztódását és differenciálódását.
A csapat most azt tervezi, hogy meghatározza a molekulák jelöltjét a gyógyszerfejlesztők számára, hogy tovább vigyék őket.
"Először van egy fogantyúnk egy mechanizmusról, amely végül lehetővé teheti a PI3KC2A lipid kináz aktivitás megváltoztatását."
Prof. Volker Haucke
