A rákgyógyszer ígéretet mutat a Parkinson-kór biztonsági vizsgálatában
A Nilotinib, a szabályozók által jóváhagyott gyógyszer a leukémia kezelésére, ígéretesnek bizonyult egy kis klinikai vizsgálatban, amelyben a Parkinson-kórban szenvedők szenvedtek.
A vizsgálat fő célja annak értékelése volt, hogy a közepesen súlyos Parkinson-kórban szenvedőknél az újrahasznosított gyógyszer biztonságossága és tolerálhatósága, valamint a testben hogyan viselkedik.
Másodlagos cél volt megvizsgálni a nilotinib bizonyos anyagokra gyakorolt hatását, amelyek a tudósok szerint hasznos biomarkerek lehetnek a betegség előrehaladásának és a terápiák hatékonyságának nyomon követésében.
Ezek a biomarkerek tartalmazzák a dopamin-anyagcsere termékeit, valamint az alfa-szinuklein és a tau szintjét - két olyan fehérjét, amelyek a Parkinson-kórban az agyban felépülnek. Az orvosok úgy mérhetik a biomarkereket, hogy mintát vesznek a cerebrospinális folyadékból ágyéki lyukasztáson keresztül.
A washingtoni Georgetown University Medical Center (GUMC) vizsgálatának nyomozói a 15 hónapos vizsgálat során a motoros és nem motoros Parkinson-tünetek változásait is nyomon követték a különböző szakaszokban.
A közelmúltban ismertetik a módszereket és a megállapításokat JAMA Neurology tanulmányi tanulmány.
"A nilotinib biztonságosságának meghatározása a Parkinson-kórban szenvedőknél volt az elsődleges célunk" - mondja Charbel Moussa, a tanulmány egyik vezető szerzője, aki a GUMC neurológiai docense és a Translational Neurotherapeutics Program igazgatója.
Parkinson-kór tünetei és jellemzői
A Parkinson-kór akkor keletkezik, amikor az agysejtek, amelyek dopamint, kémiai hírvivőt termelnek, segítik a mozgás ellenőrzését, abbahagyják a munkát és elhalnak.
A betegség motoros vagy mozgással kapcsolatos tüneteket és nem motoros tüneteket okoz.
A motoros tünetek közé tartozik a remegés, a lassúság, a merevség és az egyensúlyi nehézségek. A Parkinson-kór nem motoros tünetei közé tartozik a depresszió, memóriaproblémák, érzelmi változások és székrekedés.
Mivel a Parkinson-kór egész életen át tartó, könyörtelen, progresszív betegség, a tünetek idővel fokozatosan súlyosbodnak.
Nincs két, a Parkinson-kórban szenvedő embernek pontosan ugyanaz a tünete, és nehéz megjósolni, hogy mely tünetek jelentkeznek, mikor és milyen gyorsan haladnak elő az egyénekben.
A Parkinson-alapítvány szerint évente mintegy 60 000 ember kapja meg a Parkinson-kór diagnózisát az Egyesült Államokban, ahol közel 1 millióan élnek a betegséggel.
A Parkinson-kór általában 60 éves kor után érinti az embereket, és férfiaknál gyakoribb, mint nőstényeknél. A tünetek előrehaladtával megzavarhatják a mindennapi életet és az önálló életvitel képességét.
A Parkinson-kór egyik biológiai jellemzője a rosszul összehajtott alfa-szinuklein fehérje felhalmozódása az agy érintett területein. A patológusok láthatják ezeket a csomókat a Parkinson-kórban szenvedők postmortem agyszövetében.
A nilotinib potenciálja
Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyta a nilotinibet egy adott típusú myeloid leukémia kezelésére gyermekeknél.
Moussa és munkatársai érdeklődnek a Parkinson-kór kezelésében használt gyógyszer újrafelvételének lehetősége iránt.
Tanulmányukban kutatási jelentéseket idéznek arról, hogy a nilotinib alacsony dózisai hogyan jutnak be az agyba, és hogyan csökkentik az alfa-szinuklein és a tau fehérjéket a neurodegeneráció állatmodelljeiben.
Ezenkívül hivatkoznak egy másik tanulmányra, amely azt találta, hogy „a nilotinib fokozhatja a dopamin metabolizmusát és potenciálisan kezelheti a [Parkinson-kór] motoros és nem motoros tüneteit”.
Az új vizsgálathoz a csapat véletlenszerűen 75, átlagosan 68,4 éves, közepesen előrehaladott Parkinson-kórral rendelkező résztvevőt osztott három csoportba.
Az egyik csoport 150 milligrammot (mg), egy másik pedig 300 mg nilotinibet kapott naponta. A harmadik csoport placebót kapott. Ezek alacsonyabb dózisok, mint a rákos betegek napi kétszeri 300 mg-os dózisa.
A résztvevők 12 hónapig szedték a napi orális gyógyszer- vagy placebo adagot. Ezt követően 3 hónapig „kimosási” időszakon mentek keresztül, nilotinib vagy placebo nélkül.
Sem a résztvevők, sem az adminisztrátorok nem tudták, hogy melyik egyén kapta a placebót, és melyik kapta az aktív gyógyszert az egyes résztvevők próbaidőszakának végéig. Ennek a kettős vakításnak az a célja, hogy megakadályozza az eredmények jelentésének elfogultságát.
A nilotinib „ésszerűen biztonságos”
Az eredmények azt mutatták, hogy a 150 mg és a 300 mg nilotinib dózisa „ésszerűen biztonságos volt”. A két nilotinib-csoportba tartozó emberek azonban súlyosabb mellékhatásokat tapasztaltak, mint a placebo csoportban.
A nilotinib blokkolja az Abl tirozin-kinázt, amely a sejtek működéséhez elengedhetetlen fehérje. Emiatt az FDA előírja, hogy a nilotinib fekete feketedobozt viseljen, amely figyelmeztet a hirtelen halál kockázatára. Ez a figyelmeztetés azonban a leukémia kezelésének magasabb dózisaira vonatkozik, és nem az alacsonyabb dózisokra, amelyeket a kutatók a Parkinson-kór vizsgálatában alkalmaztak.
"Vizsgálatunk azt mutatja, hogy ezeknél az alacsonyabb dózisoknál" - jegyzi meg Moussa - úgy tűnik, hogy a nilotinib nem okoz Abl gátlást, ami arra utal, hogy nem szabad ugyanazokkal a biztonsági aggályokkal rendelkeznie, amelyek potenciálisan az Abl gátlásával járhatnak, mint magasabb dózisok esetén. ”
Amikor megvizsgálták a lehetséges biomarkereket, a csapat megállapította, hogy a nilotinibet szedő résztvevők alacsonyabb szintű alfa-szinukleinnel és tau-val rendelkeztek.
"Egyénileg ezek nagyon fontos megállapítások, de együttvéve azt jelenti, hogy ezen neurotoxikus fehérjék kiürülése nem csak az Abl gátlásától függ - más tirozin-kinázok vagy alternatív mechanizmusok is szerepet játszhatnak" - magyarázza Moussa.
Kollégái a dopamin-metabolitok magasabb szintjét - általában több mint 50% -át - találták a nilotinibet szedő résztvevőknél is. Ez arra utal, hogy mivel a gyógyszer kitisztította a mérgező fehérjéket, az agyuk képes volt jobban felhasználni saját dopamint.
Hatás a motoros, nem motoros tünetekre
Más eredmények arra utalnak, hogy a nilotinib képes volt lassítani a nem motoros tünetek progresszióját a placebóhoz képest. A tünetek a tanulmányi időszak alatt fokozatosan rosszabbodtak a placebo csoportban.
Amikor megvizsgálták a motoros tünetekre gyakorolt hatást, a kutatók azt találták, hogy az összes csoport javult az adagok 6 hónapos bevétele után. A 12 és 15 hónapos vizsgán azonban a 300 mg-os dózist és a placebót szedők stabilnak tűntek, míg a 150 mg-os nilotinib-dózist alkalmazók a 15 hónap alatt javultak.
Dr. Fernando L. Pagan volt a vizsgálat fő nyomozója és a tanulmány első szerzője. Emellett a GUMC neurológiai professzora és a Translational Neurotherapeutics Program orvosigazgatója.
Azt mondja, hogy a motoros tünetek általános javulását tapasztalták azoknál a résztvevőknél, akik nilotinibet szedtek a placebo csoporthoz képest. A nilotinib-csoportok az életminőségi mutatókat illetően is magasabb eredményeket értek el a vizsgálat során.
Hozzáteszi, hogy a kutatóknak átfogóbb vizsgálatokat kell végezniük, sokszínűbb populációkban, hogy megerősítsék ezeket az eredményeket.
"Ezek fontos megfigyelések arra utalnak, hogy a nilotinib stabilizálta a betegséget - ez a lehetséges betegségmódosító hatás, amelyet más szerekkel nem figyeltünk meg."
Prof. Fernando L. Pagan
