Rák: Az új vegyület fokozza a kemoterápiát, megakadályozza a kezeléssel szembeni ellenállást
A kutatók megtalálhatták a módját annak megakadályozására, hogy a rákos sejtek megvédjék magukat a kemoterápiával szemben. Egy új egérvizsgálat során a DNS-helyreállítási út blokkolása megakadályozta a rákos sejtek túlélését vagy rezisztenciává válását a kezeléssel szemben.
Graham Walker, a Cambridge-i Massachusettsi Műszaki Intézet (MIT) amerikai rákkutató biológiai kutatóprofesszora az új tanulmány egyik vezető szerzője.
Korábbi kutatásaiban Prof. Walker egy DNS-helyreállítási folyamatot tanulmányozott, amelyre a rákos sejtek támaszkodnak a kemoterápia károsodásának elkerülése érdekében. Ezt a folyamatot transzlációs szintézisnek (TLS) nevezzük.
Mint a kutatók kifejtik, az egészséges sejtek normálisan képesek helyrehozni a DNS-t azáltal, hogy pontosan eltávolítják a DNS-károsodást.
Amikor azonban a sejtek rákossá válnak, már nem támaszkodhatnak erre a normális helyreállító rendszerre. Ehelyett a kevésbé pontos TLS-t használják.
Pontosabban, a TLS speciális TLS DNS-polimerázokat használ. A polimerázok olyan enzimek, amelyek képesek másolatokat készíteni a DNS-ből. A normál DNS-polimerázok pontosan másolják a DNS-t, de a TLS DNS-polimerázok kevésbé pontos módon replikálják a sérült DNS-t.
Miért kell lendületet adni a kemoterápiának?
Ez a „tökéletlen” DNS-replikációs folyamat lényegében olyan mutációkhoz vezet, amelyek rezisztenssé teszik a rákos sejteket a jövő DNS-károsító kezeléseivel szemben.
"Mivel ezek a TLS DNS-polimerázok valóban hibára hajlamosak, szinte az összes olyan mutációért felelősek, amelyet olyan gyógyszerek indukálnak, mint a ciszplatin" - magyarázza Michael Hemann, a tanulmány egyik vezető szerzője, az MIT biológiai docense.
A ciszplatin egy kemoterápiás gyógyszer, amelyet az orvosok a rák különféle formáinak kezelésére írnak fel, beleértve a „hólyag-, fej- és nyak-, tüdő-, petefészek- és hererákokat”.
Úgy működik, hogy zavarja a DNS-helyreállítást, DNS-károsodást okoz, és végül rákos sejtek pusztulását váltja ki.
A rákos sejtek azonban gyakran rezisztensek a ciszplatinra. A gyógyszernek számos mellékhatása is van, például: „súlyos veseproblémák, allergiás reakciók, csökken a fertőzésekkel szembeni immunitás, gyomor-bélrendszeri rendellenességek, vérzés és halláskárosodás”.
Éppen ezért az új tanulmányban a tudósok elhatározták, hogy növelik a gyógyszer erejét. "Nagyon jól megalapozott, hogy ezekkel az általunk használt frontvonalú kemoterápiákkal, ha nem gyógyítanak meg, akkor rosszabbá teszik" - mondja Hemann.
"Megpróbáljuk jobbá tenni a terápiát, és azt is szeretnénk, hogy a daganat ismételten érzékeny legyen a terápiára ismételt adagolás esetén" - teszi hozzá.
Pei Zhou, a Durham-i Duke Egyetem biokémiai professzora, és az új dr. Jiyong Hong, a Duke Egyetem kémia professzora szintén az új tanulmány egyik vezető szerzője. Sejt.
10 000 gyógyszerből 1 gyógyszer fokozza a ciszplatint
Hemann, Prof. Walker és munkatársaik azzal kezdték, hogy rátértek néhány korábbi kutatásra, amelyet csaknem egy évtizede végeztek.
Abban az időben két tanulmányt tettek közzé, amelyek lebontották a TLS-ben játszott mechanizmusokat. Megmutatták, hogy a ciszplatin működéséhez a TLS-t meg kell zavarni.
Konkrétan azt tapasztalták, hogy a TLS-polimeráz Rev1 expressziójának csökkentése RNS-interferencia segítségével a ciszplatint sokkal hatékonyabbá tette a limfóma és a tüdőrák elleni küzdelemben egérmodellekben, megakadályozva az ismétlődő tumorok kezelés-rezisztenssé válását.
Az új tanulmányban körülbelül 10 000 gyógyszervegyületet vizsgáltak meg, amelyek megzavarhatják a TLS folyamatot.
Végül találtak egy olyan gyógyszert, amely szorosan kötődik a Rev1-hez, és megakadályozza, hogy kölcsönhatásba lépjen más polimerázokkal és fehérjékkel, amelyek szükségesek a TLS kialakulásához.
A kutatók ezt a vegyületet ciszplatinnal kombinálva tesztelték különböző típusú emberi rákos sejtekben, és felfedezték, hogy a kombináció sokkal több rákos sejtet pusztított el, mint a kemoterápia önmagában.
Emellett a túlélő rákos sejtek kevésbé valószínű, hogy új mutációkat képeznének, amelyek kezelés-rezisztenssé tennék őket.
"Mivel ez az új [TLS] inhibitor a rákos sejtek mutagén képességét célozza meg a terápia ellenállásában" - magyarázza a tanulmány társszerzője és Nimrat Chatterjee, az MIT posztdoktori kutatója -, potenciálisan foglalkozhat a rák visszaesésének kérdésével, ahol a rákok tovább fejlődnek az új mutációk és együtt nagy kihívást jelentenek a rák kezelésében. ”
A vegyület „fokozza a rákos sejtek elpusztulását”
Ezután a tudósok tesztelték a gyógyszerkombinációt egy humán rákos sejtekkel végzett melanoma egérmodelljében, és azt látták, hogy a daganatok sokkal jobban zsugorodtak, amikor a tudósok csak gyógyszeres kombinációval kezelték őket, mint önmagában ciszplatinnal.
"Ez a vegyület fokozta a ciszplatin sejtpusztulását és megakadályozta a mutagenezist, amire számítottunk, hogy megakadályozzuk ezt az utat."
Prof. Graham Walker
A jövőben a kutatók azt tervezik, hogy megvizsgálják ennek a kombinációnak a hátterében álló mechanizmusokat. Céljuk, hogy elkezdjék embereken tesztelni.
"Ez egy jövőbeni fő cél, annak meghatározása, hogy ez a kombinációs terápia mely körülmények között fog különösen jól működni" - mondja Hemann.
„Reméljük, hogy megértésünk ezek működéséről és működéséről egybe fog esni ezeknek a vegyületeknek a klinikai fejlődésével, így mire felhasználják őket, meg fogjuk érteni, hogy mely [embereknek] kell adni őket . ”
