ALS: Hogyan védhetik a „toxikus” fehérjék az idegsejteket
A kutatók most megvizsgálták az SOD1 nevű fehérje mechanizmusait, amelyekről ismert, hogy szerepet játszanak az amiotróf laterális szklerózisban, és meglepő eredményeket tártak fel.
A tudósok megállapították, hogy bár a SOD1 kis aggregátumai képesek vezetni a neurológiai betegséget, lehetséges, hogy a nagyobb aggregátumok valóban hozzájárulhatnak az idegsejtek védelméhez.
A tanulmány vezető szerzője, Cheng Zhu, Ph.D. - az Észak-Karolinai Egyetem Chapel Hill-en (UNC-Chapel Hill) - és kollégái nemrégiben beszámoltak eredményeikről A Nemzeti Tudományos Akadémia közleményei.
Az amiotróf laterális szklerózis (ALS), más néven Lou Gehrig-kór, egy neurodegeneratív betegség, amely becslések szerint körülbelül 14 000-15 000 embert érint az Egyesült Államokban.
ALS-ben a motoros idegsejtek - amelyek az önkéntes izommozgást vezérlő idegsejtek - fokozatosan romlani fognak. A betegség előrehaladtával a tünetek súlyosbodnak, és a betegségben szenvedők végül elvesztik járás, beszélgetés és lélegzés képességüket.
Az ALS-re nincs gyógymód, és a betegségben szenvedők többsége légzési elégtelenség következtében elmúlik. Ez a tünetek megjelenésétől számított 3-5 éven belül fordul elő leggyakrabban.
Az ALS pontos oka továbbra sem tisztázott, de a kutatók lehetséges bűnösként azonosították a SOD1 gén mutációit.
Tanulmányok szerint ezek a mutációk mérgező SOD1 fehérjék termeléséhez vezetnek, és ezek rostos aggregátumokat képeznek, amelyek elpusztíthatják a motoros neuronokat.
Trimerek, fibrillák és neuronok
Ahogy Zhu és munkatársai kifejtik, kétféle rostos aggregátum létezik, amelyet az SOD1 fehérjék alkotnak: kis aggregátumok, amelyek csak néhány SOD1 fehérjéből állnak; és nagyobb aggregátumok vagy fibrillák, amelyek több SOD1 fehérjét tartalmaznak.
Egy korábbi tanulmányban a csapat megállapította, hogy a mindössze három SOD1 fehérjéből álló rostos aggregátumok - a továbbiakban „trimerek” - elpusztíthatják a motoros neuronhoz hasonló sejteket. A nagyobb fibrillák toxicitására vonatkozó bizonyítékok azonban ritkák voltak, sok tanulmány nem mutatta be, hogy ezek károsítanák az idegsejteket.
Sőt, a csapat megjegyzi, hogy a nagyobb rostos aggregátumok motoros neuronokból történő eltávolítására kifejlesztett gyógyszerek nem mutattak sikert a klinikai vizsgálatokban.
Ez felveti a kérdést: nagyobb szálas aggregátumok igazán az idegsejtek halálának oka? Ennek megismerésére Zhu és munkatársai hozzáláttak a trimerek és a nagyobb fibrillusok neuronokra gyakorolt hatásainak összehasonlításához - de ez nem volt nehézségek nélkül.
"Az egyik kihívás" - jegyzi meg Zhu - az, hogy a kisebb szerkezetek, például a trimerek, általában csak átmenetileg léteznek a nagyobb struktúrák kialakításának útján. "
"De sikerült megtalálni egy SOD1 mutációt" - teszi hozzá -, amely stabilizálja a trimer szerkezetét, és egy másik mutációt, amely elősegíti a nagyobb fibrillák létrejöttét a kisebb struktúrák kárára. "
"Tehát el tudtuk különíteni a fehérje e két fajának hatásait."
A nagyobb fibrillák védik, nem pusztítják el
Vizsgálatukban a kutatók értékelték a mutáns SOD1 fehérjék hatását az ALS-ben szenvedő emberekben elpusztult motoros idegsejteket utánzó sejtekre.
A normál SOD1 fehérjéket tartalmazó motoros neuron-szerű sejtekkel összehasonlítva a tudósok azt találták, hogy az elsődlegesen trimereket képző mutáns SOD1 fehérjék elpusztították a motoros neuron-szerű sejteket.
"Különböző SOD1 mutánsokat vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy a toxicitás mértéke összefügg a trimer képződésének mértékével" - mondja Zhu.
Azt azonban felfedezték, hogy amikor a mutáns SOD1 fehérjék nagyobb fibrillákat képeztek, amelyek elnyomják a trimereket, a motoros idegsejt-szerű sejtek működése összehasonlítható volt a normál SOD1-vel rendelkező sejtekkel. Ez arra utal, hogy a nagyobb fibrillák megvédik az idegsejteket, nem pedig elpusztítják őket.
A kutatók szerint ezek a megállapítások arra utalnak, hogy az agyban a fibrilképződés elősegítése potenciális kezelés lehet az ALS számára, amelyet a SOD1 gén mutációi váltanak ki.
És a lehetséges előnyök nem korlátozódhatnak az ALS-re; számos neurodegeneratív betegség - köztük a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór - a fibril típusú aggregátumok által vezérelt.
"Bár a SOD1-hez társult ALS az összes ALS-eset kis részét képviseli, a neurotoxicitás eredetének feltárása az SOD1-aggregációban rávilágíthat a neurodegeneratív betegségek egész osztályának okaira."
Senior szerző: Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
A kutatók most azt tervezik, hogy többet megtudjanak arról, hogy a mutáns SOD1 fehérjék hogyan termelnek trimereket, és hogyan azonosítják azokat a gyógyszereket, amelyek gátolhatják a képződésüket.
