Megakadályozhatja-e az epigenom szerkesztése a fejlődési rendellenességeket?
Egy új típusú géntechnológiai eszköz, az egerek epigénszerkesztése, a tudósok helyreállították a fejlődő agyban a génmutációból eredő szabálytalanságokat.
Az epigenomszerkesztés a gének kifejeződésének vagy olvasásának megváltoztatásának módja anélkül, hogy megváltoztatná azok mögöttes DNS-kódját.
A Baltimore-i Johns Hopkins Egyetem csapata vezette a Nature Communications tanulmány, amely a C11orf46 fehérjére összpontosít.
A tanulmány egyik megfelelő szerzője Dr. Atsushi Kamiya, aki a pszichiátria és viselkedéstudományok docense a Johns Hopkins Egyetem Orvostudományi Karán.
Emberben mutációk a DNS azon szakaszában, amely tartalmazza a C11orf46 a gén WAGR-szindrómához vezethet, amely genetikai állapot értelmi fogyatékosságot okozhat, és károsíthatja a test számos rendszerét.
A kutatók megállapították, hogy a C11orf46 irányítja a corpus callosum fejlődését, amely az agy jobb és bal oldalát összekötő komplex idegrostköteg.
Ha a corpus callosum nem megfelelően formálódik, ez agyi fejlődési rendellenességeket, például autizmust és a WAGR-szindrómában előforduló értelmi fogyatékosságot eredményezhet.
Géncsendesítés
A WAGR szindróma másik neve a 11p13 kromoszóma deléciós szindróma, mivel az azt okozó mutációk a DNS delécióit tartalmazzák a 11. kromoszóma egy meghatározott régiójában. C11orf46 gén ül ebben a régióban.
A hiányzó C11orf46 fehérje hatásának tanulmányozásához a kutatók elnémították annak kódoló génjét egerekben.
A gén közvetlen törlése helyett azonban epigénszerkesztő eszközzel csökkentették annak expresszióját.
Ezzel az eszközzel a tudósok megváltoztathatják a DNS kromatintartalmát, nem pedig magát a DNS-kódot.
Ez a változás megnehezíti a sejt DNS-olvasóinak a fehérje DNS-kódjának olvasását, aminek eredményeként a sejt kevesebbet termel belőle.
A csoport megállapította, hogy azoknál az egereknél, amelyek kevesebb C11orf46 fehérjét termeltek, nem sikerült megfelelően kialakítani a corpus callosumot az agyukban. Az agy károsodása hasonló ahhoz, ami a WAGR szindrómában fordul elő.
Az epigenome-szerkesztés helyreállította az axoncsomagolást
Amikor a kutatók közelebbről megvizsgálták, azt találták, hogy azoknál az egereknél, amelyek kevesebb C11orf46 fehérjét termeltek, nagyobb volt az expressziója a génben, amely egy másik fehérjét, a Semaphorin 6A nevű terméket állít elő.
A szemaforin 6A kulcsszerepet játszik a neuron axonok növekedési irányának irányításában a fejlődő agyban.
Az epigenom további szerkesztésével, amely megváltoztatta a hozzá tartozó gén expresszióját, SEMA6A, a kutatók képesek voltak csökkenteni a Semaforin 6A-t egerekben, és helyreállítani a neuron axonok kötegelését, hogy az hasonlítson a normál egerekhez.
„RNS-vezérelt epigenetikus szerkesztése Sema6a génpromóterek egy dCas9-SunTag rendszeren keresztül, C11orf46 kötéssel, normalizálták a SEMA6A expressziót és a SETDB1 represszor komplex represszív kromatin átalakításával megmentették a transzkallosalis diszkontektivitást ”- írják a szerzők.
A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a tanulmány bemutatja, hogy a kromatin pontos epigenetikus szerkesztése hogyan változtathatja meg a jobb és a bal agy közötti kapcsolat korai kialakulását.
"Bár ez a munka korai, ezek a megállapítások azt sugallják, hogy képesek lehetünk olyan jövőbeni epigenómaszerkesztő terápiák kifejlesztésére, amelyek elősegíthetik az agy idegi kapcsolatainak átalakítását, és talán megakadályozhatják az agy fejlődési rendellenességeinek megjelenését."
Dr. Atsushi Kamiya
