Hogyan befolyásolják a genetikai különbségek a bipoláris rendellenesség kockázatát?
A bipoláris rendellenesség genetikájának és biológiájának nemrégiben végzett tanulmányának friss betekintése javíthatja a gyengítő állapot diagnosztizálását és kezelését.
Így fejezték be a cambridge-i Massachusettsi Műszaki Intézet (MIT) Picower Tanulási és Memória Intézetének tudósai, akik az újszerű kutatást elvégezték.
Korábbi munkájukban már megmutatták, hogy a plaszticitási jelölt 2 jelölt (CPG2) fehérje segít szabályozni az agyi áramkörök szinapszisainak erejét. A szinapszisok azok a csatlakozók, amelyeken keresztül az idegsejtek vagy neuronok kémiai jeleket közvetítenek egymásnak.
A legújabb kutatások során a kutatók megállapították, hogy a bipoláris rendellenességben szenvedők agya szokatlanul alacsony CPG2-szintet tartalmaz.
A CPG2 génjének specifikus variánsait a szinapszisokban fellépő diszfunkcióval is összekapcsolják. Ugyanezek a genetikai különbségek fordulnak elő a bipoláris rendellenességben szenvedőknél is.
A csapat egy, a folyóiratban megjelenő cikkben számol be az eredményekről Molekuláris pszichiátria.
"Ritka helyzet" - mondja Elly Nedivi, az MIT biológiai, agyi és kognitív tudományok tanszékének professzora, "ahol az emberek képesek voltak összekapcsolni a mentális egészségi állapot fokozott kockázatával genetikailag társuló mutációkat a mögöttes sejtszintű működési zavar. ”
"A bipoláris rendellenesség esetében ez lehet az egyetlen" - teszi hozzá.
Kollégái nem javasolják, hogy az általuk feltárt génvariánsok valóban bipoláris rendellenességet okoznának.
Azt javasolják azonban, hogy ezeknek a sajátos genetikai különbségeknek köszönhetően az emberek hajlamosabbak lennének a bipoláris rendellenességekre.
Laboratóriumi modellekben például néha szinapszis diszfunkciót figyeltek meg kombinált, nem pedig egyetlen variánsokkal.
Bipoláris és a CPG2 szerepe a szinapszisokban
Az Országos Mentális Egészségügyi Intézet adatai szerint az Egyesült Államokban a felnőttek körülbelül 4,4 százaléka bipoláris rendellenességet szenved életének egy pontján.
A bipoláris zavarban szenvedő emberek mániás és depressziós epizódokat tapasztalnak, amelyek rendkívüli elmozdulásokat idéznek elő a hangulatban, az aktivitás szintjében és az energiában.
Az epizódok sokkal súlyosabbak, mint a legtöbb embert érintő „hullámvölgyek”. Nagyon megnehezíthetik a napi feladatok végrehajtását, az emberekkel való kijutást, a tanulást és a karrier folytatását.
A bipoláris rendellenesség a fogyatékosság és az öngyilkosság által okozott halálozás fő oka. A gyógyszerek nem mindig működnek, és a bipoláris betegeknél nem mindenki tapasztalja meg a teljes gyógyulást az epizódok között.
Nedivi professzor és csapata évek óta tanulmányozza a szinapszisokat.
Felfedezték, hogy a CPG2 befolyásolja a szinaptikus erőt azáltal, hogy segít szabályozni az idegsejtek között áthaladó kémiai jelek receptorainak számát.
Alacsony CPG2 bipoláris rendellenességhez kötve
A CPG2 előállítására vonatkozó utasításokat tartalmazó gén az 1. nukleáris boríték fehérjét tartalmazó Spectrin Repeat (SYNE1).
Megtudva, hogy a tanulmányok összefüggő variánsokkal rendelkeznek SYNE1 a bipoláris rendellenesség kockázatának emelése érdekében a csapat úgy döntött, hogy megvizsgálja az alapul szolgáló biológiát a CPG2-vel kapcsolatos saját megállapításai fényében.
A kutatók azzal kezdték, hogy megvizsgálták a különböző agybankok postmortem agyszövetét.
A minták olyan emberektől származnak, akiknél diagnosztizálták a bipoláris rendellenességet vagy más pszichiátriai betegségeket, amelyeknek vannak olyan tünetei, mint például a skizofrénia vagy a súlyos depresszió. Olyan egyének mintáit is megvizsgálták, akiknek egyikük sem volt ilyen állapot.
A vizsgálatok feltárták, hogy csak a bipoláris rendellenességben szenvedők agyi szövetei tartalmaznak lényegesen kevesebb CPG2-t.
A bipoláris minták nem mutattak alacsonyabb szintet más fehérjékről, amelyekről ismert, hogy szerepet játszanak a szinaptikus funkciókban: csak a CPG2 volt alacsonyabb.
"Megállapításaink - írják a szerzők - olyan specifikus összefüggést mutatnak az alacsony CPG2 szint és a [bipoláris rendellenesség] előfordulása között, amelyet nem osztanak a skizofrénia vagy a súlyos depressziós betegek."
Linkek keresése erre: SYNE1 változatok
A kutatók ezután mély szekvenálási eszközöket használtak a kereséshez SYNE1 variánsok a bipoláris agyszövet-mintákban, amelyek csökkent CPG2-szintet mutattak.
Erőfeszítéseiket a gén azon régióira összpontosították, amelyek szabályozzák a CPG2 expresszióját, és ezért a sejtek által termelt mennyiséget.
Külön gyakorlatban genomi archívumokban is kutattak, hogy azonosítsák a variánsokat a CPG2 kódoló régióiban SYNE1. A kódolás különbségei befolyásolhatják a fehérje szerkezetét és működését.
Tenyésztett idegsejtekkel végzett kísérletek során a csapat megvizsgálta mindkét változat variánsának sejtes hatásait: a CPG2 expresszióját megváltoztató SYNE1 és a fehérjét kódoló régióban lévők.
Egyetlen és kombinált változatok hatásai
Az eredmények azt mutatták, hogy egyes kifejezést módosító génvariánsok nem voltak hatással a CPG2 szintre, míg mások jelentősen megváltoztatták.
A csapat két olyan példát is talált a párosított változatokra, amelyek csökkentették a CPG2 expressziót, de ezek egyetlen változatként nem voltak hatással.
A fehérjét kódoló variánsokkal végzett kísérletek során számos eredmény született. Ezek azonosították SYNE1 különbségek, amelyek meghatározott módon megváltoztatták a CPG2 szerkezetét vagy funkcióját.
Például egy SYNE1 variáns csökkentette a CPG2 azon képességét, hogy az izgató szinapszisokat tartalmazó „gerincekhez” kapcsolódjon, míg egy másik károsította a szinapszisokban lévő receptorok körforgását.
Az eredmények feltárják, mennyire specifikusak SYNE1 A bipoláris rendellenességben szenvedőknél jelentkező különbségek felboríthatják egy olyan fehérje működését, amely kulcsszerepet játszik az agyi áramkörök kapcsolataiban.
Most további kutatásokra van szükség annak meghatározásához, hogy a bipoláris rendellenesség miként alakulhat ki az ilyen sejttörésekből.
Nedivi professzor és csapata azt tervezi, hogy megvizsgálják egyes változatok hatását az állatok viselkedésére. Alaposabban meg akarják vizsgálni a megszakadt sejtfolyamatokat és azt, hogy miként javíthatják azokat.
E tanulmányok mellett folytatják az emberi minták vizsgálatát, hogy többet megtudjanak a specifikus génvariánsokról és azok összefüggéseiről a bipoláris rendellenesség kockázatával és kialakulásával.
