ALS: Új technika megakadályozza a toxikus fehérje lerakódásokat a sejtekben

Azok a túlnyomó többségben, akiknél a ritka neurológiai betegség, amiotróf laterális szklerózis alakul ki, egy közös jellemző van: a hibás TDP-43 fehérje toxikus felhalmozódása az érintett idegsejtekben.

Egy nemrégiben készült tanulmány foglalkozott az ALS-esetek 97 százalékát jellemző toxikus fehérje-lerakódásokkal.

A posztmortem bizonyítékai azt sugallják, hogy az amiotróf laterális szklerózisban (ALS) szenvedők 97 százaléka rendelkezik ilyen mérgező fehérje lerakódásokkal.

Bizonyíték van arra is, hogy a hibás TDP-43 a frontotemporalis demencia 45 százalékában, az Alzheimer-kór 60 százalékában és a krónikus traumás encephalopathia eseteinek 80 százalékában fordul elő.

Most a pennsylvaniai Pittsburghi Egyetem tudósai olyan megközelítést dolgoztak ki, amely megakadályozhatja a mérgező TDP-43 lerakódások kialakulását.

Olyan körülményeket hoztak létre, amelyek a TDP-43 felépüléséhez vezetnek, majd sejthalál a tenyésztett emberi idegsejtekben.

Ezen a ponton észrevették, hogy a lerakódások csak akkor keletkeznek, amikor hiányoznak bizonyos molekulák, amelyek a TDP-43-at célozzák - nevezetesen a fehérje RNS-kötő partnereit. Egy olyan molekula hozzáadása, amely utánozhatja a hiányzó RNS-kötő partnerek működését, megakadályozta a TDP-43 lerakódások kialakulását a sejtekben.

A tanulmány, amely most szerepel a folyóiratban Idegsejt, egyedülálló abban az értelemben, hogy a fehérjékre koncentrál, nem pedig a génekre.

„Ehelyett” - magyarázza Christopher J. Donnelly, Ph.D., a neurobiológia egyetemi adjunktusa vezető tanulmány szerzője -, hogy a betegek egy részében betegséget okozó gént célozzuk meg, és azokat a fehérjéket célozzuk meg, amelyek mindegyikük."

"Ezt még soha nem tették meg" - teszi hozzá.

Az ALS egy „neurodegeneratív spektrumon” fekszik

A progresszív ALS az önkéntes mozgást vezérlő idegsejtek vagy idegsejtek halálát okozza. Az elhaló idegsejtek közé tartoznak azok, amelyek lehetővé teszik az emberek számára a beszélgetést, a járást és a rágást.

A Betegségmegelőzési és Megelőzési Központ (CDC) szerint a hiányos nyilvántartások miatt nem világos, hogy az Egyesült Államokban hány embernek van ALS-je.

Ahol azonban jelentések léteznek, azt sugallják, hogy 2014-ben „csaknem 16 000 embernek” volt ALS-je az Egyesült Államokban, és évente körülbelül 5000 ember tudta meg, hogy betegségben szenvednek.

Az ALS jelenleg nem gyógyítható, és nincsenek olyan hatékony kezelések, amelyek lassítják, leállítják vagy visszafordítják az állapot előrehaladását. Az ALS bármilyen életkorban kialakulhat, de leggyakrabban 55–75 éves embereknél alakul ki, és a férfiak valamivel nagyobb eséllyel alakulnak ki, mint a nők.

A legtöbb ember a tünetek megjelenése után 2–5 évig él, bár vannak olyan esetek, amikor az emberek hosszabb ideig túlélnek. A neves fizikus és kozmológus, Stephen Hawking például 55 évvel meghalt, miután megtudta, hogy 1963-ban kifejlesztette az ALS-t.

Tanulmányi hátterükben Dr. Donnelly és munkatársai megjegyzik, hogy a klinikai, genetikai és neuropatológiai jellemzők „jelentős átfedése” miatt a tudósok azt javasolták, hogy az ALS és a frontotemporális demencia ugyanazon „neurodegeneratív betegségspektrum különböző pontjain feküdjön . ”

Új megközelítés vizsgálja a fehérjéket

Úgy döntöttek, hogy gének helyett fehérjéket vizsgálnak, mert Dr. Donnelly magyarázata szerint „a neurodegeneratív rendellenességekben szenvedő betegek túlnyomó többségének nincsenek specifikus mutációi”. Az idő megérett a TDP-43 vizsgálatára, mert az új technológiának köszönhetően megfigyelhető volt a fehérje kölcsönhatása a sejtekben. Ez korábban nem volt lehetséges.

A csapat optogenetikát alkalmazott, amely egy új technológia, amelyben a tudósok fénysugarakkal mozgathatják a sejtekben lévő molekulákat bizonyos kölcsönhatások felé.

ALS-szerű betegségeket hoztak létre egy edényben, majd megfigyelték, mi történt, amikor egymás felé bújtatták a TDP-43 fehérjéket.

A tudósok figyelték, ahogy az emberi idegsejtek elpusztulnak, miután a TDP-43 fehérjék összetapadtak bennük.

További vizsgálatok feltárták, hogy a fehérjék csak RNS-kötő partnereik hiányában képeznek toxikus lerakódásokat.

Úgy tűnik, hogy az RNS-kötő partnerek megvédik az idegsejteket azáltal, hogy a TDP-43 fehérjékhez kapcsolódnak, és megakadályozzák, hogy összetapadjanak.

A fehérjékhez kapcsolódó „csali-oligonukleotidok”

A látottak ihletésére a kutatók kifejlesztettek egy oligonukleotidmolekulát, amely specifikusan a TDP-43-at célozza meg és kötődik hozzá, mint egy RNS-kötő partner.

A megközelítés működött: A csapat látta, hogy a fehérjék nem képeznek lerakódásokat a bevezetett oligonukleotidok jelenlétében, és hogy a sejtek tovább élnek. Dr. Donnelly azt mondja, hogy „csali-oligonukleotidoknak” becenevet adtak a molekuláknak.

Ő és csapata úgy gondolja, hogy a „betegség egy csészében” és a „csali” molekulák hasonló megközelítései működhetnek más, hibás fehérjéket érintő neurodegeneratív rendellenességekben is.

Ide tartozik az Alzheimer-kór, amelyben a tau-fehérje gubancai felépülnek a sejtek belsejében, és a Parkinson-kór, amelyben a sejtek eltömődnek az a-synuclein fehérje lerakódásaival.

Azonban még sok munka vár arra, hogy a laboratórium ígéretes eredményeit olyan kezeléssé alakítsuk, amely emberben is beválik.

- Ha horgászik, csalival próbálja megfogni a halakat. Esetünkben ott hagyjuk a csalit az extra fehérje miatt, hogy ne összetapadjon. ”

Christopher J. Donnelly, Ph.D.