Mellrák: Az elhízás akadályozhatja egyes kezeléseket
Az elhízás lehet az oka annak, hogy egyes rákos megbetegedések rezisztenssé válnak a daganat növekedését elősegítő új erek képződésének megállítását célzó gyógyszerekkel szemben - derül ki a bostoni Massachusetts Általános Kórház által vezetett legújabb kutatásból.
A folyóiratban most megjelent cikkben Tudomány Translational Medicine, a kutatók elmagyarázzák, hogy az elhízás és az ahhoz kapcsolódó molekuláris tényezők hogyan tudják elősegíteni az emlőrákban az anti-angiogén inhibitorokkal szembeni rezisztenciát.
Az antiangiogén terápia - amelynek célja a daganatokat tápláló erek növekedésének megakadályozása - vegyes eredményeket mutat mell- és más rákos betegeknél.
Az is köztudott, hogy az elhízás számos ráktípus, köztük az emlőrák kockázatát is felveti.
Az új tanulmány elsőként mutat kapcsolatot a két „megfigyelés” között. Néhány olyan molekuláris célpontot is kínál, amelyek javíthatják az antiangiogén inhibitorokkal történő kezelésre adott választ.
„Kollektíven” - magyarázza Dr. Joao Incio, a Massachusettsi Általános Kórház Sugárzás Onkológiai Osztályának vezető tanulmány szerzője - „klinikai és preklinikai eredményeink azt mutatják, hogy az elhízás táplálja az emlőrákban az anti-vaszkuláris endothel növekedési faktor-terápiát. gyulladásos és pro-angiogén tényezők, a rák altípusától függően. ”
„Ezen rezisztenciafaktorok megcélzása - folytatja -„ megfiatalíthatja az anti-angiogén terápia alkalmazását az emlőrák kezelésében. ”
Angiogenezis és gátlása
Az angiogenezis a test természetes folyamata, amely helyreállítja és megnöveli az ereket. Egyes kémiai jelek serkentik a folyamatot, egyesek pedig gátolják. Ezeknek a szintjeit általában egyensúlyban tartják, így az erek csak akkor jönnek létre, amikor és ahol szükséges.
Ezek a folyamatok kulcsszerepet játszanak a rákban is. Elkötelezett vérellátás nélkül a daganatok nem növekedhetnek és terjedhetnek. Mindazonáltal azért teszik, mert kémiai jeleket is generálnak, amelyek kiváltják az angiogenezist, ami olyan erek növekedését eredményezi, amelyek oxigénnel és tápanyagokkal táplálják őket.
Az angiogenezis inhibitorok olyan gyógyszerek, amelyek célja az angiogenezisben szerepet játszó kémiai jelek megzavarása. Ezen gyógyszerek egyike blokkolja a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF), egy olyan jelátviteli molekulát, amely az új erek növekedését váltja ki, amikor a sejtfelszínen lévő fehérjékhez kötődik.
Dr. Incio és munkatársai azonban azt tapasztalták, hogy az elhízás „elősegíti a VEGF-gátló terápiával szembeni ellenállást” azáltal, hogy megváltoztatja a daganatok kémiai szignáljait. Megjegyzik, hogy növeli az „interleukin-6 [IL-6] és esetleg a fibroblaszt 2 növekedési faktor [FGF-2] szintjét a tumor mikrokörnyezetében”.
A csapat azt is felfedezte - az „elhízással és anélküli rákos egérmodellek segítségével” -, hogy a VEGF-gátlókkal szembeni rezisztencia leküzdhető a „megfelelő kombinációs terápia” alkalmazásával.
Elhízás, anti-VEGF terápia mellrákban
A kutatók egy klinikai vizsgálat eredményeinek elemzésével kezdték meg a vizsgálatot, amelyben az emlőrákban szenvedő 99 emberben kemoterápiával és anélkül tesztelték a bevacizumab anti-VEGF gyógyszerét.
A korai klinikai vizsgálatok ígéretes eredményei a gyógyszer gyorsabb jóváhagyását eredményezték az áttétes emlőrák kezelésében az Egyesült Államokban. De a jóváhagyást visszavonták, miután a későbbi vizsgálatok nem találtak bizonyítékot a hosszú távú túlélésre.
Az a vizsgálat, amelyet Dr. Incio és munkatársai vizsgáltak, kimutatta, hogy a bevacizumab csak az emberek kis hányadának tett hasznot.
Amikor a kutatók elemezték a vizsgálati adatokat, azt találták, hogy azoknál az embereknél, akiknek a testtömeg-indexe (BMI) 25 vagy annál magasabb volt - vagyis ha túlsúlyos vagy elhízott kategóriába tartoznának - nagyobb daganatok voltak, amikor diagnosztizálták őket.
Átlagosan ezeknek az embereknek 33% -kal nagyobb daganata volt, mint azoknak, akiknek BMI-je 25 alatt volt.
Ezenkívül olyan emberek szövetmintái, amelyeknek több testzsírjuk volt, rávilágítottak arra, hogy daganataik kisebb vérellátással rendelkeznek, ami köztudottan csökkenti a kemoterápia hatásait.
További vizsgálat kimutatta, hogy a magasabb BMI-vel rendelkező embereknél két molekula keringési szintje magasabb: a gyulladást elősegítő IL-6 és az angiogenezist elősegítő FGF-2.
Bizonyíték volt arra is, hogy ezek a tényezők jelen voltak a zsírsejtekben és a daganatok szomszédos sejtjeiben.
Az IL-6 és az FGF-2 szerepe az egérmodellekben
A vizsgálat következő szakaszában a kutatók megpróbálták megerősíteni ezeket az eredményeket az emlőrák egérmodelljeiben, elhízással és anélkül is. Két modellt alkalmaztak: az egyik az emlőrák, amely pozitív az ösztrogénreceptorra (ER), a másik pedig a hármas-negatív emlőrák.
Az elhízott egerek esetében azt tapasztalták, hogy a tumor mikrokörnyezetei - amelyek sok zsírsejtet tartalmaztak és csökkent oxigénszinttel rendelkeztek - gyengén reagáltak az anti-VEGF kezelésre. Morever, molekuláris szinten a válaszok az emlőrák altípustól függően eltérőek voltak.
Például elhízott egerekben, akiknek ER-pozitív emlőrákja van, a zsírsejtekben és az immunsejtek bizonyos típusaiban több gyulladásgátló és pro-angiogén molekula - köztük az IL-6 - magasabb volt.
A kutatók azt találták, hogy amikor blokkolták az IL-6-ot az ER-pozitív elhízott egerekben, az állatok válaszai az anti-VEGF terápiára javultak és megegyeztek a sovány egerek válaszával.
A hármas-negatív emlőrákban szenvedő elhízott egerek viszont magasabb FGF-2-szintet mutattak, az IL-6-ot azonban nem. Esetükben az FGF-2 blokkolása megnövelte a kezelésre adott válaszukat a sovány egerekre.
Bármelyik molekula blokkolása bármelyik emlőrákkal rendelkező sovány egerekben nem javította az anti-VEGF kezelésre adott válaszukat.
"Ez az első olyan tanulmány, amely azt javasolja, hogy olyan markerek, mint a testtömeg-index, segíthetnek az anti-VEGF terápia személyre szabásában, olyan molekulák blokkolásával, mint az IL-6 vagy az FGF-2 a túlsúlyos vagy elhízott rákos betegek számára."
Dr. Joao Incio
A tudósok megjegyzik, hogy a két út több gátlója már elérhető. Például az FGF-2 gátlásához kísérleteik során a széles körben alkalmazott metformint használták cukorbetegségben, amely ígéretesnek bizonyult egyes rákok növekedésének lassításában.
