Parkinson-kór: Lehet, hogy ez a „hiányzó láncszem” ok?
A tudósok most egy hibás sejtfolyamatot azonosítottak, amely közös lehet a Parkinson-kór különböző formáiban, és javaslatot tesznek egy mechanizmusra, amely révén ez a betegséghez vezethet.
Ez a folyamat magában foglalja a lipidek vagy zsírmolekulák csoportját, az úgynevezett keramidokat, amelyek megtalálhatók a sejtmembránokban és fontos szerepet játszanak működésükben és szerkezetükben.
A folyóiratban megjelent cikk Sejtanyagcsere leírja, hogy a csapat - a texasi Houstonban, a Baylor College of Medicine-en - hogyan hozta meg a váratlan felfedezést egy gyümölcslégy modellben egy hibás génállapotról, Parkinson-kórhoz hasonló tünetekkel.
Korábbi tanulmányok azonosították a Parkinson-kórhoz és más hasonló tünetekkel járó agyi rendellenességekhez kapcsolódó géneket és sejthibákat. A kutatók szerint a keramidok a „hiányzó láncszemek”, mintsem összekötik őket.
„Számos gén - állítja Hugo J. Bellen, a Baylor Orvostudományi Főiskola molekuláris és humán genetikájának és idegtudományának professzora, a tanulmány vezető szerzője - a Parkinson-kórhoz vagy a Parkinson-kórhoz hasonló betegségekhez kapcsolódtak; ennek ellenére még mindig kevéssé értik, hogy ezek a gének miként okozzák ezeket a körülményeket. ”
Parkinson-kór és parkinsonizmus
A Parkinson-kór befolyásolja a mozgást, és idővel súlyosbodni fog. Tipikus tünetei: remegés, izommerevség és lassúság. Nem motoros tünetei is lehetnek, például alvászavar, depresszió, szorongás és fáradtság.
Körülbelül 10 millió ember él világszerte Parkinson-kórban, körülbelül egymillióan élnek az Egyesült Államokban.
Míg a betegség leginkább 50 éves kor után jelentkezik, a fiataloknál kialakul egy korai Parkinson-kórnak nevezett forma.
A betegség az idegsejtek vagy idegsejtek pusztulása miatt alakul ki az agy azon részében, amely ellenőrzi a mozgást. A sejtek egy dopamin nevű vegyi anyagot termelnek, amely az agy és a test többi része között üzeneteket hordoz, amelyek fontosak a mozgás szabályozásához.
A parkinsonizmus egy olyan kifejezés, amely a Parkinson-kórhoz hasonló tüneteket produkál, különösen a mozgás lassúságát vagy a bradykinesiát, amely a „meghatározó jellemző”. A Parkinson-kór a parkinsonizmus leggyakoribb oka.
A parkinsonizmus gyümölcslégy modellje
A tanulmány az emberi gén kutatásával kezdődött PLA2GA6. A gén mutációi köztudottan parkinsonizmust és más rendellenességeket okoznak, amelyek az agyszövet elvesztésével járnak.
Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a gén tartalmaz utasításokat az úgynevezett foszfolipáz enzim előállításához. Az enzim a foszfolipidekre, a zsírok egy csoportjára hat, amelyekről ismert, hogy az idegrendszer fontos alkotóelemei, de ezen kívül nem sokat tudni róluk.
A hatások tanulmányozása PLA2GA6 sejtekben a kutatók a parkinsonizmus gyümölcslégy modelljét használták, amelyet elhallgattatással állítottak elő iPLA2-VIA, amely az emberi gén légyegyenértéke.
A gén nélküli legyek harmadáig éltek, mint a normál legyek, és sejtjeik hasonló tulajdonságokkal bírtak, mint az emberi sejtek PLA2G6 mutációk.
A kutatók a korábbi tanulmányokkal összhangban megerősítették azt is, hogy a fiatalos mutáns legyek egészségesek voltak, de öregedésük során fokozatosan fejlődtek ki a neurodegenerációk.
Idegrendszeri hiányosságok
Azt is megállapították, hogy a génhiánynak két másik hatása volt a legyekben: hosszabb ideig tartott a felépülés a fizikai hatásoktól, és a vizuális válasz progresszív problémáit is megmutatták. Mindkét hatás idegrendszeri hiányosságokra utalt.
Amikor elektronmikroszkóppal megvizsgálták a mutáns legyek szemében található idegsejteket, a tudósok azt találták, hogy membránjaik rendellenes „zárványokat” vagy csomókat tartalmaznak, amelyek a normál legyeknél nem voltak jelen.
Számos egyéb rendellenességet is találtak, köztük rosszul formált mitokondriumokat és rendellenesen nagy lizoszómákat. A mitokondriumok a sejtek belsejében található rekeszek, amelyek energiát termelnek a sejt számára. A mitokondrium rendellenességeit gyakran a Parkinson-kórban észlelik.
A lizoszómák egy másik típusú rekesz a cellákban, amelyek újrahasznosító központként működnek az elhasználódott sejtanyagok, beleértve a membránokat is.
Ha ezeket az eredményeket együtt nézzük, azt jelzik, hogy „a iPLA2-VIA a gén fontos a membrán megfelelő szerkezetének és alakjának fenntartásához. ”- jegyzi meg Bellen professzor.
A kutatók feltételezték, hogy mivel a iPLA2-VIA A gén utasításokat ad a foszfolipidekre ható enzim előállításához, és problémákat találnának a foszfolipidekkel a legyekben a gén nélkül. Ez megmagyarázná az eredményeket.
A keramidok szerepe
Meglepetésükre azonban a kutatók nem találták meg azt, amire számítottak. A mutáns legyek foszfolipidjei normálisan viselkedtek.
Tehát más lipidekre fordították figyelmüket, és ekkor észleltek abnormálisan magas ceramidszintet az aktákban, amelyekből hiányzott a iPLA2-VIA gén.
Ezután adtak néhány olyan mutáns legyet, amelyek gátolják a ceramid termelést. A csoport megállapította, hogy a kezeletlen mutáns legyekhez képest a kezelt mutáns legyek nemcsak alacsonyabb szintű keramidot tartalmaztak sejtjeikben, hanem csökkentették a neurodegeneráció tüneteit és számos más idegrendszeri hiányosságot is. Sejtjeiknél a lizoszómákban is kevesebb rendellenesség volt.
További vizsgálatok feltárták, hogy a probléma a lipidek keramidokban történő visszanyerésében és újrahasznosításában rejlik. Egy másik retromer nevű sejtkomponens megtalálja és kivonja a lipideket, mielőtt újrahasznosítás céljából belépnek a lizoszómákba, és a membránokhoz juttatják őket. Ha a lipideket nem extrahálják, végül újrahasznosítják őket, hogy több ceramidot nyerjenek.
Ha a retromer nem működik megfelelően, a keramidok szintje megnő, ami a sejtmembránok merevségét okozza. Ez egy ördögi kört hoz létre, amely tovább tiltja a retromert, ami további ceramidszint-emelkedést okoz. Végül ez neurodegenerációt okoz.
Egyéb linkek és alfa-szinuklein
A vizsgálat egy másik részében a csapat megerősítette, hogy a mutáns legyek alacsonyabb szintű retromer fehérjéket neveztek VPS35 és VPS26. Normál legyekben ezek az iPLA2-VIA fehérjéhez kapcsolódnak, és segítenek stabilizálni a retromer működését.
További vizsgálatok azt mutatták, hogy a retromer funkció javítása a mutáns gyümölcslégyekben megfigyelt hibák csökkenéséhez vezetett, iPLA2-VIA gén. - Érdekes - mutat rá Bellen professzor - mutációk a Vps35 gén szintén Parkinson-kórt okoz. ”
A kutatók laboratóriumban növesztett állati agysejtek segítségével megismételték az eredményeket. Azt is megállapították, hogy a Parkinson-kórban az agyban gyakran megtalálható fehérje magas szintje, az úgynevezett alfa-szinuklein, szintén retromer diszfunkciót, nagy lizoszómákat okoz, és emelkedik a ceramid szintje.
A kutatók azt sugallják, hogy eredményeik új összefüggést tárnak fel a Parkinson-kór korábban nem összefüggő jellemzői között.
"Úgy gondoljuk, hogy munkánk azért fontos, mert rámutat egy lehetséges mechanizmusra, amely a parkinsonizmushoz és talán a Parkinson-kórhoz vezet."
Prof. Hugo J. Bellen
