Alzheimer-kór: Az agyi immunsejtek új kezelési célpontot kínálhatnak
Az Alzheimer-kór egyik fémjelzi a tau-fehérje gubancainak tömegét az agyban. Most egy új, egereken végzett tanulmány azt javasolja, hogy az agy immunsejtjeinek egy típusa, a mikroglia, a tau csomósodásához kapcsolódó szövetkárosodást vezesse.
Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyi vizsgálata kimutatta, hogy a felejtést és zavartságot kísérő agykárosodás hamarosan láthatóvá válik, miután a tau-kusza tömeggé kezd összeolvadni.
Egy újabb Journal of Experimental Medicine A cikk elmagyarázza, hogy a mikroglia miként válik aktívvá, amikor a tau csomók kialakulni kezdenek.
A tanulmány szerzői azt is kimutatták, hogy a mikroglia kiküszöbölése nagymértékben csökkentette a tau-károsodást az egerek agyában, amelyet genetikailag módosítottak a fehérje kusza kialakulásához.
Azt sugallják, hogy az eredmények egy új módszert mutatnak arra, hogy késleltessék azt a demenciát, amelyet a tau-val kapcsolatos agykárosodás emberben okoz.
"Ha valamilyen konkrét módon megcélozhatja a mikrogliákat, és megakadályozhatja, hogy károsodást okozzanak" - mondja David M. Holtzman, a tanulmány vezető szerzője, a washingtoni Washington Egyetem Orvostudományi Karának neurológiai professzora, "azt hiszem, ez nagyon fontos, stratégiai, újszerű módszer a kezelés kifejlesztésére. ”
Mérgező fehérje és az agyszövet pusztulása
Az Alzheimer-kór olyan állapot, amely elpusztítja az agyszövetet. Bár a tudósok nem biztosak abban, hogy a demencia ez a gyakori formája pontosan hogyan alakul ki, két fő gyanúsított van a látókörükben: tau és béta-amiloid fehérje.
A boncolási bizonyítékok azt mutatták, hogy a legtöbb embernél az életkor előrehaladtával béta-amiloid és tau gubancok keletkeznek. Úgy tűnik azonban, hogy az Alzheimer-kórban szenvedőknél sokkal több van belőlük. Ezenkívül ezek a fehérjék kiszámítható mintázatban halmozódnak fel, amely az agy memóriaterületein kezdődik, majd terjed.
Az egészséges agyban a tau fehérje támogatja az idegsejtek működését, amelyek az agy kommunikációs rendszerét alkotó idegsejtek. A fehérje stabilizálja a mikrotubulusokat, amelyek olyan struktúrák, amelyek segítik az idegsejteket a molekulák és a tápanyagok szállításában.
A tau fehérje azonban rendellenesen is viselkedhet, és mérgező csomókba gyűjthet, amelyek megzavarják és megölik az idegsejteket.
Ez nemcsak az Alzheimer-kórban fordul elő, hanem más progresszív agyi állapotokban is, például krónikus traumás encephalopathiában. Ez egy olyan állapot, amely gyakran fordul elő ökölvívóknál és futballistáknál, ismételt fejsérülések után.
Az új tanulmány a mikroglia szerepéről szól a tau csomósodás folyamatában. A mikroglia olyan immunsejt, amely a központi idegrendszerben (CNS) található, és irányítja annak növekedését, fejlődését és működését.
A mikroglia kétélű szerepe
Korábbi kutatások során Holtzman professzor és munkatársai már felfedezték a mikroglia és a tau kapcsolatát, amely látszólag megvédte a központi idegrendszert: Megállapították, hogy az immunsejtek képesek korlátozni a fehérje toxikus formáinak képződését.
A látottak azonban arra is gyanakodtak, hogy a kapcsolat kétélű lehet.
Úgy tűnt, hogy a mikroglia kísérletei a tau gubancainak megszüntetésére a betegség későbbi szakaszaiban károsíthatják a szomszédos idegsejteket.
Tehát a csapat úgy döntött, hogy közelebbről megvizsgálja a mikroglia-tau kapcsolatot genetikailag megváltoztatott egerek felhasználásával, amelyek olyan emberi tau-t eredményeznek, amely könnyen csomókká alakul.
Ezekben az egerekben általában 6 hónapos korban alakulnak ki tau-gubancok, és körülbelül 9 hónaposan mutatják az agykárosodás tüneteit.
Az egerek egy része az ember egy változatát is hordozta APOE gén, amely 12-szeresére növeli az ember Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát. A csapat korábban megállapította, hogy ez a variáns, az ún APOE4, nagymértékben növeli a tau toxicitását az idegsejteken.
Amikor az egerek 6 hónaposak lettek, a kutatók félretettek, és további 3 hónapig kiegészítették étrendjüket egy olyan vegyülettel, amely csökkenti az agy mikrogliáját. A többieknek placebót adtak, hogy összehasonlíthassák a hatásokat.
Az agykárosodás szempontjából létfontosságú mikroglia jelenléte?
Amikor az egerek elérték a 9,5 hónapos kort, a nyomozók megvizsgálták és összehasonlították az agyukat. Megállapították, hogy a mikroglia jelenléte jelentős változást eredményezett az agy zsugorodásában.
Taj kusza és nagy kockázatú egerek APOE4 gén, amely nem kapott mikroglia-kimerítő kiegészítést, súlyos agyi zsugorodást mutatott.
Ez az eredmény arra utalt, hogy az agykárosodás kialakulásához mikroglianak kell jelen lennie.
Ezzel szemben a mikroglia hiánya a kiegészítés szedésének eredményeként alig vezetett agyi zsugorodáshoz a kusza hajlamú egerekben APOE4 kockázati gén.
Ezenkívül az agyuk egészségesnek látszott, és kevés bizonyítékot mutatott a toxikus tau-ra.
A csapat azt is megállapította, hogy a kusza hajlamú egerek törölt APOE a génnek nem volt agyi zsugorodása, és a toxikus tau kevés jele volt.
További kísérletek azt tárták fel APOE úgy tűnik, hogy kiváltja a mikrogliát. Miután ilyen módon aktívak, a mikroglia ezután az agyszövetet elpusztító mérgező tau-gubancok kialakulását idézi elő - javasolják a kutatók.
„Microglia hajtja a neurodegenerációt”
"A mikroglia hajtja a neurodegenerációt" - mondja Yang Shi, Ph.D. első tanulmány szerzője, Holtzman professzor laboratóriumának posztdoktori kutatója, "valószínűleg a gyulladás okozta idegsejtek halálával".
"De még akkor is, ha ez a helyzet, ha nincs mikroglia vagy mikroglia van, de ezeket nem lehet aktiválni, a tau káros formái nem haladnak előrehaladott stádiumba, és nem kap neurológiai károsodást." - teszi hozzá.
Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mikroglia kulcsszerepet játszik a neurodegenerációban, és hasznos célpont lehet az Alzheimer-kór és más neurodegeneratív állapotok kezelésében.
Bár az a vegyület, amelyet a csapat az egerek agyában a mikroglia csökkentésére használt, nem lenne alkalmas emberben történő alkalmazásra, kiindulópontként szolgálhat a gyógyszerfejlesztéshez.
A kihívás az lesz, hogy megtaláljuk a módját a mikroglia megcélzásának abban a pillanatban, amikor az egészség helyett a betegségeket részesítik előnyben.
"Ha találunk olyan gyógyszert, amely a betegség neurodegenerációs szakaszának kezdetén kifejezetten dezaktiválja a mikrogliát, akkor mindenképpen érdemes lenne értékelni az embereknél."
Prof. David M. Holtzman
