Miért válnak egyes mellrákok ellenállóvá?
A legtöbb emlőrák ösztrogénreceptor-pozitív, vagyis az ösztrogén, egy hormon által kapott jelek elősegítik a tumorok növekedését. Ezen rákok terjedésének megakadályozására általában ösztrogén inhibitorokat írnak fel. De mi történik, ha a daganatok kezelési ellenállást fejtenek ki?
A tanulmányok azt sugallják, hogy az összes emlőrák „körülbelül 70 százaléka” ösztrogén receptor-pozitív (ER-pozitív).
Az ilyen típusú rákokat általában olyan gyógyszerekkel kezelik - például tamoxifen és fulvestrant -, amelyek vagy csökkentik a hormon szintjét, vagy gátolják az ösztrogén receptorokat, hogy megakadályozzák a daganatok terjedését. Ezt endokrin terápiának nevezik.
Azonban az ezekkel a gyógyszerekkel kezelt emberek körülbelül egyharmada rezisztenciát vált ki velük szemben, ami negatívan befolyásolja a túlélési esélyeiket. A daganatok terápiával szembeni ellenállásának hátterében álló mechanizmusok nem jól ismertek, és jelenleg nagy kihívást jelentenek.
A közelmúltban azonban a bostoni Dana-Farber Rák Intézet szakemberei jelentős előrelépést tettek annak kiderítésében, hogy mi történik pontosan azoknak a testében, akiknél az endokrin terápia nem működik.
Dr. Myles Brown - az Intézet Funkcionális Rák Epigenetikai Központjának igazgatója - és munkatársai azt vizsgálták, hogy bizonyos génmutációk miként teszik ellenállóbbá a rákos sejteket, megkönnyítve ezzel az áttéteket. Megállapításaik, a tudósok reményei szerint, végül hatékonyabb megközelítéshez vezethetnek azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak jól a hagyományos kezelésekre.
A csapat tanulmányának eredményeit a folyóiratban tették közzé Rák sejt.
A kezelést akadályozó mutációk
Egy korábbi tanulmányban Dr. Rinath Jeselsohn - aki szintén az új kutatás vezetője volt - és a korábbi csapat úgy látta, hogy a rákos sejtek ösztrogén receptor génjének mutációi nagyban felelősek a rák kezeléssel szembeni ellenálló képességéért.
Ebből az alkalomból a tudósok megfigyelték ezeket a mutációkat azon nők áttétes daganataiban, akik endokrin terápiában részesültek, és nem reagáltak rá.
Ezt a felfedezést követően Dr. Jeselsohn és munkatársai az ER-pozitív emlőrák laboratóriumi modelljeivel elemezték ezeket a mutációkat, megjegyezve, hogy támogatják a rák ellenálló képességét a tamoxifen és a fulvestrant gyógyszerekkel szemben.
Az új tanulmány további mechanizmusokat tárt fel, amelyekről a kutatók korábban nem voltak tisztában.
Amellett, hogy lehetővé tették a daganatok alkalmazkodását az ösztrogén-nélkülözéshez, a genetikai mutációk felelősek voltak a gének aktiválásáért is, amelyek lehetővé tették a rákos daganatok további terjedését.
Az ilyen mutációkat - amelyek lehetővé teszik a gének számára, hogy meglepő és újszerű funkciókat nyerjenek - neomorf mutációknak nevezzük.
Ezért a genetikai mutációk hatása kettős, lehetővé téve a rákdaganatnak, hogy egyszerre két különálló „támadási vonalat” hajtson végre.
"[E] ven, bár a gyógyszeres terápiák olyan tumorokat szelektálnak, amelyek ösztrogén nélkül növekedhetnek" - magyarázza Dr. Brown, "a mutációk metasztatikus előnyt is jelentenek a daganat számára."
Kombinált terápia rezisztens daganatok ellen
Miután megállapították a mutációk emlőrákos daganatokra gyakorolt hatását, Dr. Brown és munkatársai a modern génszerkesztő eszközök - nevezetesen a CRISPR-Cas9 - felé fordultak, hogy pontosan meghatározzák, mely gének állnak az ösztrogénreceptorral kapcsolatos változások középpontjában.
Ez feltárta, hogy különösen egy gén, az úgynevezett CDK7, alkalmas lehet az új rákkezelések célpontjául. Ez a gén általában a ciklin-függő 7-es kinázt kódolja.
Dr. Brown és csapata különös figyelmet fordított e gén mint célpont potenciáljára, mivel a meglévő kutatások már megtalálták a CDK7 expressziójának blokkolásának módjait.
Nathanael Gray, szintén a Dana-Farber Rák Intézet munkatársa, néhány évvel ezelőtt kísérletezett a CDK7 gátlójával. Ezt a kísérleti inhibitort THZ1-nek hívják, és potenciálisan a fulvesztrant gyógyszer segédanyagaként mutatkozott meg.
A fulvestrant és a THZ1 kombinációja hatékony volt mind az ER-pozitív emlőrák sejttenyészeteiben, mind a betegség állatmodelljeiben, jelentősen lelassítva a tumor növekedését.
Dr. Brown és munkatársai úgy vélik, hogy kettő és kettő összeillesztésével, a Dana-Farber Rákkutató Intézet által vezetett tanulmányok összesített eredményeivel, a szakemberek képesek lehetnek hatékony kezeléseket kidolgozni az ER-pozitív emlőrák kezelésére amelyek önmagukban nem reagálnak az endokrin terápiára.
"Ezek az eredmények alátámasztják ennek a kombinációnak a terápiás stratégiában rejlő lehetőségét az ER mutánsok okozta endokrin rezisztencia leküzdésére" - javasolják a kutatók.
Dr. Jeselsohn és munkatársai jelenleg megfelelő CDK7-gátlók kifejlesztésével próbálkoznak, és „remélik, hogy tesztelik ezeket a gyógyszereket és klinikai vizsgálatot dolgoznak ki ER-pozitív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek számára”.
