Hogyan vezethet egy daganat promoter elpusztítása új rákkezelésekhez
A tudósok feltörtek egy sejtmechanizmust, amely a daganatok kialakulását vezérli a legtöbb ráktípus esetében. Ez a megállapítás a rák nagyon szükséges új terápiáihoz vezethet, beleértve a nehezen kezelhető hármas-negatív emlőrákot is.
A felfedezés a p53 tumorszuppresszor fehérje molekuláris aktivitására vonatkozik. Ez a fehérje a sejtmag belsejében helyezkedik el, és megvédi a sejt DNS-ét a stressztől. Ezért szerezte meg a „genom őre” becenevet.
A p53 mutált formái azonban, amelyek gyakoriak a rákban, másképp viselkednek, mint a szokásos p53. A sejt védelme helyett onkogén vagy tumorokat elősegítő tulajdonságokat vehetnek fel, és a rák aktív mozgatórugóivá válhatnak.
Korábbi tanulmányok már kimutatták, hogy a p53 mutációk stabilabbak, mint a nem mutáns társaik, és mindaddig felhalmozódhatnak, amíg el nem fedik őket a magban. A p53 mutációk stabilitásának mechanizmusa azonban továbbra sem tisztázott.
Most a Wisconsin-Madison Egyetem Orvostudományi és Közegészségügyi Főiskolájának kutatói nem választották ki a stabilizáló mechanizmust, és azt javasolják, hogy ez ígéretes célpontot kínál az új rákkezelések számára. Megállapításaik szerepelnek a folyóiratban Természeti sejtbiológia.
A stabilizációs folyamat két molekulát foglal magában: a PIPK1-alfa enzimet és annak „lipid hírvivőjét” PIP2. Közöttük úgy tűnik, hogy szabályozzák a p53 működését.
"Bár a p53 az egyik leggyakrabban mutált gén a rákban" - mondja Vincent L. Cryns, a társkutató és a tanulmány szerzője, aki az orvostudomány professzora, "még mindig nincsenek olyan gyógyszerek, amelyek kifejezetten a p53-at célozzák".
„A genom őre”
A p53 fehérje számos módon védi a genomot. A mag belsejében kötődik a DNS-hez. Amikor az ultraibolya fény, sugárzás, vegyi anyagok vagy más szerek károsítják a DNS-t, a p53 eldönti, hogy helyrehozza-e a kárt, vagy utasítja a sejtet az önpusztításra.
Ha a DNS javításáról van szó, a p53 más géneket indít el, hogy elindítsák ezt a folyamatot. Ha a DNS javíthatatlan, a p53 megakadályozza a sejt osztódását, és jelet küld az apoptózis megkezdéséhez, amely egyfajta programozott sejtpusztulás.
Ily módon a nem mutáns p53 megakadályozza, hogy a sérült DNS-t tartalmazó sejtek szétváljanak és potenciálisan rákos daganatokká növekedjenek.
A p53 számos mutáns formája azonban a fehérjemolekulában egyetlen építőelemre vagy aminosavra változik, ami megakadályozza, hogy a károsodott DNS-sel leállítsa a sejtek replikációját.
Sejtkultúrák széles skáláját használva az új tanulmány mögött álló csapat felfedezte, hogy a PIPK1-alfa enzim kapcsolódik a p53-hoz, hogy PIP2-t képezzen, amikor a sejtek stresszbe kerülnek a DNS károsodása vagy más ok miatt.
A PIP2 szintén erősen kötődik a p53-hoz, és a fehérjét „kis hősokk-fehérjékkel” társítja. Ez a hősokk-fehérjékkel való kapcsolat stabilizálja a p53 mutációt, és lehetővé teszi a rák elősegítését.
"A kicsi hősokk-fehérjék nagyon jól stabilizálják a fehérjéket" - magyarázza Cryns professzor.
"Esetünkben a p53 mutánshoz való kötődésük valószínűleg megkönnyíti a rákot elősegítő akciókat, amit aktívan vizsgálunk" - teszi hozzá.
A p53 megcélzása a rák elleni küzdelemben
A tudósok meglepődve tapasztalták a sejtek magjában a PIPK1-alfát és a PIP2-t, mivel ez a két molekula általában csak a sejtfalakban fordul elő.
Azt is megállapították, hogy a PIP2 útvonal megzavarása megakadályozta a p53 mutáns felhalmozódását, hatékonyan megakadályozta a tumor fejlődésének elősegítését.
A csapat azt javasolja, hogy a p53 mutáns megszabadulása hatékony módja lehet a rák elleni küzdelemnek, amelyben ez a legfontosabb hajtóerő.
Ez ígéretes útvonal lehet a hármas negatív emlőrák kezelésére szolgáló gyógyszerek felfedezésére, egy olyan agresszív típusra, amely természeténél fogva kevés más tényezőt jelent a gyógyszerek megcélzásához.
A kutatók már folytatnak olyan vegyületeket, amelyek blokkolják a PIPK1-alfát, és jelölt gyógyszerekké válhatnak a daganatok mutáns p53 kezelésében.
"Ennek az új molekulakomplexumnak a felfedezése számos különböző módszerre mutat rá, hogy a p53-at megsemmisítés céljából célozzuk meg, beleértve a [PIPK1-alfa] vagy más, a p53-hoz kötődő molekulák blokkolását."
Prof. Vincent L. Cryns
